NTRK重排
NTRK 重排（NTRK Rearrangement，又称 NTRK 融合）是指神经营养因子受体酪氨酸激酶基因（NTRK1、NTRK2 或 NTRK3）与另一个无关基因发生功能性融合，导致 TRK 蛋白（TrkA、TrkB、TrkC）在无配体状态下持续活化。在 2026 年的精准医学格局中，NTRK 重排被视为首个真正意义上的“泛癌种”驱动因子。虽然其在常见癌症（如肺癌、结直肠癌）中的发生率极低（少于 1%），但在某些罕见肿瘤（如婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌）中几乎 100% 存在。针对该靶点的广谱抗癌药（TRK 抑制剂）开启了肿瘤治疗从“器官起源”向“分子特征”跨越的 异病同治 新时代。
分子机制：激酶结构域的强制性激活
NTRK 重排的致癌核心在于其 C 端的激酶结构域与 N 端含有二聚化结构域的伴侣基因融合。
- 配体非依赖性活化： 融合伴侣（如 ETV6）通过其聚合结构域强制 TRK 蛋白发生二聚化，模拟了神经营养因子结合后的激活状态，导致激酶域持续磷酸化。
- 信号级联级联： 活化的 TRK 融合蛋白启动下游的 MAPK（促进增殖）、PI3K-AKT（抑制凋亡）和 PLC-gamma（调控代谢）等通路。
- 获得性耐药演化： 2026 年分子研究确认，TRK 抑制剂治疗后出现的耐药主要源于激酶域的二次突变（如溶剂前沿突变 G595R 或 G623R），导致药物无法有效结合。
临床图谱：基于 2026 年共识的肿瘤分布与诊断
| 肿瘤流行病学分类 | 典型特征与发生率 | 2026 年筛查建议 |
|---|---|---|
| 高流行率罕见肿瘤 | 婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌（>90% 阳性）。 | 确诊即筛查，常作为一线治疗的主要靶点。 |
| 低流行率常见肿瘤 | 肺腺癌、结直肠癌、甲状腺癌（<1% 阳性）。 | 利用 NGS 大面板 捕获，不建议单做 IHC 筛查。 |
| 辅助诊断标准 | pan-TRK IHC 作为初筛手段。 | IHC 阳性必须通过 RNA-NGS 证实融合伴侣。 |
治疗策略：一线广谱靶向与耐药序贯管理
- 一线首选方案： 2026 年最新 NCCN 泛癌种指南推荐：拉罗替尼（Larotrectinib）或 恩曲替尼（Entrectinib）作为 NTRK+ 晚期肿瘤的一线标准。恩曲替尼对于伴有 脑转移 的患者展现出更强的中枢控制力。
- 耐药挽救策略： 针对一代 TRK 抑制剂耐药后的溶剂前沿突变，二代抑制剂 Selitrectinib (LOXO-195) 或 Repotrectinib 展现了极高的挽救缓解率。
- 个体化停药探索： 2026 年临床数据开始支持：在获得深度 MRD 阴性后，对于部分儿科患者可尝试探索性停药或维持治疗，以减少长期药物暴露对生长发育的影响。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine. 2018;378(8):731-739.
[学术点评]：基石研究。首次确立了 TRK 抑制剂在跨年龄、跨瘤种中的一致性疗效，奠定了泛癌种精准治疗的里程碑。
[2] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(2):271-282.
[学术点评]：CNS 活性评估。该研究证实了恩曲替尼在脑转移患者中的卓越表现，为中枢受累患者提供了重要的一线治疗证据。
[3] Hong DS, et al. (2025/2026 update). Next-generation TRK inhibitors: Overcoming resistance and the 2026 clinical landscape. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(2):88-105.
[学术点评]：2026 年最新综述。系统总结了二代抑制剂在克服获得性耐药中的靶向逻辑，是精准医疗后续干预的权威指南。
[4] Cocco E, et al. (2018). NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018;15(12):731-747.
[学术点评]：分子机制综述。详述了 NTRK 家族蛋白的生理功能及其向致癌驱动子转化的生化路径，是该领域的基础理论参考。