嵌合抗原受体
[cite_start]嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程重组的合成受体分子，旨在赋予免疫效应细胞（主要是 T细胞，近年扩展至 NK细胞 和巨噬细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力 [cite: 61, 62][cite_start]。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成 [cite: 142][cite_start]。作为 过继性细胞治疗 (ACT) 的核心技术，CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得突破性进展，目前正通过引入纳米抗体等策略攻克实体瘤治疗瓶颈 [cite: 63, 72, 73]。
结构域详解 (Structure Modules)
[cite_start]CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分串联组成 [cite: 142]：
1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)
负责识别肿瘤表面特定抗原，决定了CAR的特异性。
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传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。由于其尺寸较大（结构复杂）且易聚集，可能在实体瘤基质中渗透受阻，并增加免疫原性 [cite: 72]。
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最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。VHH 分子量仅约 15kDa，具有更强的组织穿透力、稳定性和低免疫原性 [cite: 73, 75][cite_start]。2026年的研究显示，基于人源化 VHH 构建的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现出优于 scFv 的疗效 [cite: 77, 81]。
2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)
[cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子（例如 CD80 铰链和 CD8 跨膜区）[cite: 142]。它连接胞外和胞内域，提供受体在细胞膜上的柔韧性，直接影响 CAR 与抗原结合的构象和效率。
3. 胞内信号转导域 (Endodomain)
[cite_start]模拟 T 细胞活化的双信号系统 [cite: 142]：
信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号。
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信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB (CD137) 或 OX40 (CD134)。共刺激域对于 T 细胞的增殖、存活及细胞因子分泌至关重要 [cite: 787][cite_start]。最新 VHH-CAR 设计中通过引入 OX40 显著增强了抗肿瘤活性 [cite: 142]。
临床挑战与不良反应 (Challenges & Toxicities)
主要不良反应
- 细胞因子释放综合征 (CRS)： 由于 CAR-T 细胞大量激活释放 IFN-γ, TNF-α 等因子引起。轻者发热，重者可致多器官衰竭。
- 神经毒性 (ICANS)： 表现为意识混乱、失语等，机制尚不完全明确。
实体瘤治疗瓶颈
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- 物理屏障： 实体瘤（如胰腺癌）具有致密的纤维基质，传统 CAR-T 难以浸润 [cite: 72]。 [cite_start]
- 免疫抑制微环境 (TME)： 肿瘤微环境中的抑制性细胞和因子会耗竭 CAR-T 细胞的功能 [cite: 731]。 [cite_start]
- 靶点选择： 缺乏肿瘤特异性靶点可能导致严重的“脱靶”毒性。CLDN18.2 因其高度的肿瘤特异性表达而被视为理想靶点 [cite: 65, 66]。
未来发展方向 (Future Directions)
为克服上述局限，下一代 CAR 技术正朝着以下方向发展：
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- VHH-CAR (纳米抗体CAR)： 利用 VHH 小尺寸和高稳定性，增强对实体瘤的渗透。研究已证实靶向 CLDN18.2 的 VHH-CAR-T 疗效优异 [cite: 47, 56]。 [cite_start]
- CAR-NK 细胞： NK 细胞具有非特异性杀伤能力且不引起 GvHD，适合开发“现货型”(Off-the-shelf) 通用产品 [cite: 641, 644]。 [cite_start]
- 多靶点与装甲型 CAR： 串联双靶点或分泌 IL-15 等细胞因子（TRUCKs），以防止抗原逃逸并改善 TME [cite: 440, 652]。
参考文献 (References)
[1] [Academic Review] Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. Front Immunol. 2022;13:927153. [cite_start] (关于CAR-T在血液瘤和实体瘤中的机遇与挑战的综述) [cite: 733]
[2] [Clinical Milestone] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:439-48. [cite_start] (CAR-T治疗ALL的里程碑式临床研究) [cite: 737]
[3] [Long-term Data] Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:359-71. [cite_start] (关于CAR-T疗法长期疗效和安全性的权威综述) [cite: 834]
[4] [Latest Research] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Front Immunol. 2026;16:1638585. [cite_start] (本词条核心数据来源：VHH-CAR-T在胰腺癌中的最新应用) [cite: 25, 26, 27, 28]