PIK3R1
PIK3R1（Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 1）基因编码了 I-A 类 PI3K 激酶最重要的调节亚基——p85α。它在 PI3K/AKT 信号通路中扮演着“刹车”与“向导”的双重角色。p85α 通过其 SH2 结构域与催化亚基（如 p110α/PIK3CA）紧密结合，既稳定了 p110 的蛋白结构，又在无信号时抑制其激酶活性（自抑制）。当细胞受到生长因子刺激时，p85α 解除对 p110 的抑制并将其招募至细胞膜，启动脂质信号级联。PIK3R1 是子宫内膜癌中突变频率最高的基因之一。其突变通常破坏了 p85α 与 p110 之间的抑制性接触，导致 PI3K 通路发生组成性激活。此外，该基因的特定胚系突变还会导致 SHORT综合征 和原发性免疫缺陷病 APDS2。
分子机制：PI3K 通路的“控制杆”
PIK3R1 编码的 p85α 蛋白不具有激酶活性，但它严格控制着催化亚基 p110 的生死与活性。
- 强制二聚化与稳定：
催化亚基（如 p110α）在游离状态下极不稳定，会被热降解。p85α 通过其 iSH2（inter-SH2）结构域紧紧抓住 p110α 的 N 端，使其稳定存在于细胞质中。敲除 PIK3R1 会导致 p110 蛋白水平随之消失。 - 自抑制 (Auto-inhibition)：
在静息状态下，p85α 的 nSH2 结构域与 p110α 的螺旋结构域 (Helical domain) 相互作用，像“夹子”一样锁住激酶活性，防止其在没有信号时乱磷酸化 PIP2。 - 解除抑制与膜招募：
当 RTK（如 EGFR, Insulin Receptor）被激活并发生酪氨酸磷酸化时，p85α 的 SH2 结构域高亲和力结合这些磷酸化位点 (pYXXM)。这导致 nSH2 从 p110 上脱落（变构效应），解除了抑制，同时将整个复合物“拖”到细胞膜表面，使其接近底物 PIP2。
临床图谱：突变即失控
子宫内膜癌的驱动者
PIK3R1 在子宫内膜癌 (Endometrial Cancer) 中的突变率高达 20%-40%，仅次于 PTEN。
突变机制： 大多数突变（如 iSH2 结构域的缺失/插入）破坏了 p85α 对 p110α 的抑制性接触，但保留了稳定 p110 的能力。结果是 PI3K 全酶处于“去抑制”的持续活跃状态，驱动肿瘤增殖。
| 疾病类型 | 突变/异常特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 子宫内膜癌 | iSH2域 缺失/Indel (如 E11/E12 skip) |
功能获得性突变 (Gain of Function)。突变破坏了 p85-p110 的抑制界面。此类患者通常对 PI3K 抑制剂更敏感。 |
| SHORT综合征 | 胚系突变 (cSH2 域 R649W 等) |
一种罕见的显性遗传病。S=身材矮小, H=关节过度伸展/疝气, O=眼球凹陷, R=Rieger异常, T=出牙延迟。机制为 PI3K 通路活性受损（Dominant Negative）。 |
| APDS2 (活化PI3Kδ综合征2型) |
外显子11 跳跃 (Splice site mutation) |
原发性免疫缺陷。突变导致 p85α 缩短，失去了抑制 p110δ 的能力，导致免疫细胞中 PI3Kδ 信号过度激活，引起淋巴结肿大和频繁感染。 |
| 乳腺癌 / 结直肠癌 | 体细胞突变 | 虽然频率低于子宫内膜癌，但也起到驱动作用，常与 PIK3CA 突变互斥。 |
靶向治疗：突变作为生物标志物
PIK3R1 突变的存在不仅提示了肿瘤的驱动机制，更是筛选 PI3K 抑制剂适用人群的重要依据。
- PI3Kα 抑制剂：
如 Alpelisib (BYL719)。虽然主要针对 PIK3CA 突变，但临床前数据显示，携带 PIK3R1 驱动突变的肿瘤细胞同样高度依赖 PI3Kα 活性，因此可能对此类药物敏感。 - PI3Kδ 抑制剂：
如 Leniolisib。专门获批用于治疗 APDS（包括 APDS2）。通过特异性抑制过度活化的 p110δ，纠正免疫失调，缓解淋巴增殖症状。 - mTOR 抑制剂：
由于 PIK3R1 突变激活了下游 AKT-mTOR 通路，依维莫司 (Everolimus) 等 mTOR 抑制剂在子宫内膜癌中显示出一定的疗效。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC, et al. (1991). Structural structure of phosphatidylinositol 3-kinase. Science. 1991;254(5039):1323-1325.
[学术点评]：发现之源。Cantley 团队首次纯化并克隆了 p85α，确立了 PI3K 由调节亚基和催化亚基组成的异二聚体结构。
[2] Cheung LW, et al. (2011). High frequency of PIK3R1 mutations in endometrial cancer. Cancer Discovery. 2011;1(2):170-185.
[学术点评]：临床突破。首次全面揭示了 PIK3R1 在子宫内膜癌中的高频突变，并阐明了突变解除 nSH2-p110 抑制性相互作用的分子机制。
[3] Deau Fischer B, et al. (2014). Activated PI3K delta syndrome 2: PI3K signaling in immunity. Journal of Clinical Immunology. 2014;34(6):613-616.
[学术点评]：新病种定义。鉴定了 APDS2 是由 PIK3R1 剪接突变引起的原发性免疫缺陷，为 Leniolisib 的应用奠定了基础。
[4] Thauvin-Robinet C, et al. (2013). The gene encoding the p85alpha regulatory subunit of PI3K is mutated in SHORT syndrome. American Journal of Human Genetics. 2013;93(1):141-149.
[学术点评]：遗传综合征。发现 SHORT 综合征的病因是 PIK3R1 突变，且这种突变会导致胰岛素信号传导受损（严重的胰岛素抵抗），这与癌症中的激活突变效应相反。