DLL3
DLL3 (Delta-like ligand 3)
DLL3（Delta-like ligand 3）是 Notch信号通路 中的一种抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员通常激活 Notch 信号不同，DLL3 主要定位在高尔基体，通过顺式抑制（cis-inhibition）机制阻断 Notch 受体向细胞膜的转运，从而抑制 Notch 信号传导。
在正常成体组织中，DLL3 表达极低，但在小细胞肺癌 (SCLC) 及其他高级别神经内分泌肿瘤中呈异常高表达。这种高度的肿瘤特异性表达使其成为目前最有前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。
| DLL3 分子概览 | |
|---|---|
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DLL3 Structure
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| 全称 | Delta-like canonical Notch ligand 3 |
| 基因座 | 19q13.2 |
| 分子量 | 约 65 kDa (糖基化后) |
| 蛋白类型 | 跨膜蛋白 (I型) |
| Entrez ID | 10683 |
| HGNC ID | 2909 |
| UniProt | Q9NYJ7 |
| 相关疾病 | SCLC, 脊椎肋骨发育不全 (SCDO1) |
生物学功能与机制
- Notch 信号通路的顺式抑制：
经典的 Notch 配体（如 DLL1, DLL4）位于邻近细胞表面，通过反式激活（trans-activation）触发受体细胞的信号。相反，DLL3 主要定位于细胞内的高尔基体和细胞质囊泡中。它与未成熟的 Notch1 受体结合，阻止其被运送到细胞表面，并引导其进入溶酶体降解。这一过程被称为“顺式抑制”，导致细胞丧失 Notch 信号活性，进而促进神经内分泌分化。
- 胚胎发育：
DLL3 在体节发生（Somitogenesis）过程中起关键作用，调节体节的时钟基因振荡。DLL3 基因的胚系突变会导致脊椎肋骨发育不全 1 型（Spondylocostal Dysostosis Type 1），表现为椎骨和肋骨的严重畸形。
临床意义与病理特征
| 特征指标 | 临床描述 / 数据 |
|---|---|
| 肿瘤表达率 | 约 85% 的小细胞肺癌 (SCLC) 患者呈 DLL3 阳性表达；在高级别神经内分泌癌 (LCNEC) 中亦高表达。 |
| 正常组织表达 | 正常成体组织中几乎不表达（仅在垂体、睾丸等免疫豁免部位有微量表达），具有极高的肿瘤特异性。 |
| 预后关联 | 在 SCLC 中，DLL3 的高表达通常与副肿瘤神经综合征无关，但其作为预后因子的作用仍在研究中；目前主要作为伴随诊断标志物。 |
靶向治疗策略
鉴于 DLL3 在肿瘤表面的特异性高表达，多种针对 DLL3 的免疫疗法正在临床开发中。
- 双特异性 T 细胞接合器 (BiTE):
- Tarlatamab (AMG 757)：连接 T 细胞的 CD3 和肿瘤细胞的 DLL3。临床试验（DeLLphi-301）显示其在复发/难治性 SCLC 患者中具有持久的抗肿瘤活性和延长的总生存期（OS），已获 FDA 优先审评资格。[1]
- 抗体偶联药物 (ADC):
- Rovalpituzumab tesirine (Rova-T)：首个进入临床的 DLL3 ADC，但在 III 期试验（TAHOE, MERU）中因毒性较大且未显著改善 OS 而终止开发。新一代 ADC 正在利用更稳定的连接子和新型载药进行改良。[2]
- CAR-T 细胞疗法:
- 针对 DLL3 的 CAR-T 疗法正在早期临床试验中探索，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用。
关键相关概念
Notch 信号通路 • 小细胞肺癌 (SCLC) • 神经内分泌肿瘤 (NETs) • Tarlatamab • 双特异性抗体 (BiTE) • 顺式抑制
参考文献
- ↑ Ahn, M.J., et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine, 389, 2063-2075. (DeLLphi-301 Study)
- ↑ Saunders, L.R., et al. (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Science Translational Medicine, 7(302), 302ra136.
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