免疫治疗基因黑名单

免疫治疗“黑名单”基因 (ICI Blacklist)

以下基因变异通常提示患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂原发性耐药，甚至存在超进展 (HPD) 风险。检出此类变异时，免疫单药治疗需极度谨慎。

           ⚠️ 风险等级：高 (超进展 HPD)

           涉及基因： MDM2 (扩增), MDM4 (扩增), EGFR (特定突变)

           机制简述： 
           
MDM2/4 扩增导致 p53 功能完全丧失，T细胞分泌的 IFN-γ 无法启动凋亡，反而通过旁路激活 JAK-STAT 等生长通路，导致肿瘤被免疫药物“催熟”疯长。

           ❄️ 风险等级：中 (原发耐药 / 冷肿瘤)

           涉及基因： STK11 (LKB1), KEAP1, PTEN (缺失)

           机制简述： 
           
尤其是 STK11/KEAP1 共突变的肺腺癌，表现为典型的免疫沙漠型微环境。缺乏 CD8+ T 细胞浸润，无论 PD-L1 表达高低，免疫治疗有效率极低（ORR < 10%）。

           🛡️ 风险等级：中 (获得性/原发耐药)

           涉及基因： JAK1 / JAK2 (失活突变), B2M (缺失)

           机制简述： 
           
JAK1/2 缺失导致肿瘤细胞对 IFN-γ 不敏感，无法上调 PD-L1 或 MHC 分子；B2M 缺失导致 MHC-I 类分子无法呈递抗原，使肿瘤细胞对 T 细胞“隐身”。

       权威参考文献 (Key References)
       

[1] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 23(15):4242-4250.
[核心发现]：定义了“超进展”，并首次确认 MDM2/MDM4 扩增及 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组标志物。

[2] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 8(7):822-835.
[核心发现]：确立了 STK11/KEAP1 突变是 KRAS 突变肺癌中对 PD-1 抑制剂产生原发性耐药的主要驱动因素，定义了“冷肿瘤”亚型。

[3] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM). 375(9):819-829.
[核心发现]：通过对比治疗前后的活检样本，首次发现 JAK1/2 和 B2M 的失活突变是导致 PD-1 抑制剂获得性耐药的直接机制。