小细胞肺癌
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种起源于支气管黏膜或腺体中Kulchitsky细胞（神经内分泌细胞）的高级别神经内分泌癌。它约占所有肺癌的 15%，是肺癌中恶性程度最高、倍增时间最短（最快可达 20-30 天）、最早发生远处转移的亚型。SCLC 与吸烟的关联最强，超过 98% 的患者有吸烟史。尽管它对放化疗初期极其敏感（客观缓解率 >60%），但极易产生耐药并迅速复发，导致预后极差。近年来，随着基因组学的突破，SCLC 被重新定义为一种以 TP53 和 RB1 双重失活为特征的异质性疾病，且免疫检查点抑制剂的加入打破了其 30 年来无新药的治疗僵局。
分子机制：双重打击与四种亚型
SCLC 的基因组学图谱非常独特，其特征是极高的肿瘤突变负荷 (TMB)，这通常与长期吸烟导致的 DNA 损伤有关。
- 通用特征 (Universal Loss)：
几乎 100% 的 SCLC 患者存在肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的双重功能缺失。这一特征将 SCLC 与非小细胞肺癌 (NSCLC) 严格区分开来。 - 分子四分型 (SCLC Subtypes)：
根据关键转录因子的差异表达，最新的共识将 SCLC 分为四种亚型，这解释了不同患者对药物反应的异质性：
1. SCLC-A (ASCL1 High)： 经典型神经内分泌特征，对 DLL3 抑制剂敏感。
2. SCLC-N (NEUROD1 High)： 神经内分泌特征较弱，常伴有 MYC 扩增。
3. SCLC-P (POU2F3 High)： 非神经内分泌型，类似簇细胞 (Tuft cell)。
4. SCLC-I (Inflamed/YAP1 High)： 免疫浸润型，对免疫治疗反应最好。
临床景观：速度与激素
VALSG 分期系统
虽然 TNM 分期也适用，但临床更常用美国退伍军人肺癌研究组 (VALSG) 的二分法：
• 局限期 (Limited Stage, LS-SCLC)： 肿瘤局限于一侧胸腔，且能被包含在一个放射治疗野内（约占 30%）。
• 广泛期 (Extensive Stage, ES-SCLC)： 肿瘤超出同侧胸腔，包括恶性胸腔积液或远处转移（约占 70%）。
SCLC 局限期与广泛期示意图
| 表现/并发症 | 病理机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 上腔静脉综合征 (SVCS) | 中心型肿块压迫 | SCLC 多为中心型生长，巨大肺门肿块压迫上腔静脉，导致面颈部水肿、呼吸困难。是肿瘤急症。 |
| SIADH | 异位分泌 ADH | 抗利尿激素分泌异常综合征。导致稀释性低钠血症，表现为乏力、意识模糊甚至昏迷。 |
| 库欣综合征 (Cushing) | 异位分泌 ACTH | 促肾上腺皮质激素分泌增多。表现为高皮质醇血症、高血压、低钾血症和全身水肿。 |
| Lambert-Eaton综合征 | 自身抗体攻击 VGCC | 针对突触前膜电压门控钙通道的抗体，导致肌无力（活动后缓解），常先于肿瘤确诊出现。 |
治疗策略：打破僵局
- 化疗基石 (EP方案)：
依托泊苷 (Etoposide) + 铂类 (顺铂/卡铂) 依然是 SCLC 的绝对基石。SCLC 对化疗极其敏感，但复发几乎不可避免。 - 免疫突破 (Immuno-Oncology)：
基于 IMpower133 和 CASPIAN 研究，EP化疗 + PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）已成为广泛期 SCLC 的标准一线疗法，这是 30 年来首次显著延长总生存期 (OS) 的突破。 - 二线新药：
Lurbinectedin：一种 RNA 聚合酶 II 抑制剂，获批用于铂类耐药的复发 SCLC。
Tarlatamab：靶向 DLL3/CD3 的双特异性抗体，在 SCLC-A 亚型中显示出巨大潜力。
学术参考文献与权威点评
[1] Rudin CM, et al. (2019). Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：分子定义。这篇综述正式提出了 SCLC 的转录因子四分型（A/N/P/Y），为 SCLC 的精准治疗和异质性研究提供了全新的分子框架。
[2] Horn L, et al. (2018). First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：IMpower133 研究。具有里程碑意义的 III 期临床试验，首次证明在化疗基础上联合 PD-L1 抑制剂（阿替利珠单抗）能显著改善广泛期 SCLC 患者的总生存期，改写了一线治疗指南。
[3] Paz-Ares L, et al. (2019). Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet.
[学术点评]：CASPIAN 研究。验证了另一种 PD-L1 抑制剂（度伐利尤单抗）联合化疗的疗效，进一步巩固了“免疫+化疗”作为 SCLC 标准一线治疗的地位。
[4] George J, et al. (2015). Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature.
[学术点评]：基因组全景。对 SCLC 进行了最大规模的基因组测序，确认了 TP53 和 RB1 的普遍性失活，并发现了 NOTCH 家族突变在神经内分泌分化中的作用。