IL-12
IL-12（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的“指挥官”。它主要由抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 IFN-γ（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的异源二聚体，由 p35 (IL12A) 和 p40 (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 IL-23 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
分子机制：Th1 免疫的发动机
IL-12 的产生通常是对微生物产物（如 LPS、细菌 DNA）刺激 Toll 样受体 (TLR) 的反应。
- 异源二聚体结构：
IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
p35 (IL12A)： 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
p40 (IL12B)： 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 IL-23 (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。 - JAK-STAT 信号传导：
IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
激活级联： 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 STAT4 -> STAT4 二聚体入核。
效应： 强力诱导 IFN-γ 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 Th1 亚群定型，增强细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 NK 细胞的杀伤活性。
IL-12 与 IL-23 结构对比
前沿应用：肿瘤疫苗与溶瘤病毒
鉴于全身给药 IL-12 的毒性，目前的研究热点集中在“局部递送”策略，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”而不引起细胞因子风暴。
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- 溶瘤病毒 (Armed Oncolytic Viruses)：
利用基因工程改造的病毒（如 HSV-1, 腺病毒）作为载体，携带 IL-12 基因。
逻辑： 病毒特异性感染并在肿瘤细胞内复制，裂解细胞释放肿瘤抗原，同时原位分泌 IL-12。这实现了“抗原释放+免疫激活”的双重打击。为了进一步提高安全性，新一代载体（如 Ad-RTS-hIL-12）使用了“配体诱导”的基因表达开关，患者只需口服小分子药物即可开启瘤内 IL-12 的合成。 - 肿瘤疫苗与 mRNA 疗法：
IL-12 被用作最强效的分子佐剂。
DNA/mRNA： 通过瘤内注射编码 IL-12 的 mRNA（如 MEDI1191）或通过电穿孔导入 DNA 质粒（如 TAVO / Tavokinogene Telseplasmid）。
逻辑： 局部高浓度的 IL-12 能够：1. 逆转肿瘤微环境中的免疫抑制（将 M2 型巨噬细胞重极化为 M1 型）；2. 诱导 IP-10 (CXCL10) 表达，发挥抗血管生成作用；3. 恢复 MHC-I 类分子表达，使肿瘤重新被 T 细胞识别。
临床景观：双刃剑
IL-12 曾被视为最有希望的抗癌药物，但其严重的全身毒性限制了应用；相反，阻断 IL-12/IL-23 通路却在自身免疫病中取得了巨大成功。
| 领域 | 病理机制/现象 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 银屑病 / 克罗恩病 | IL-12/IL-23 轴过度激活 | 尽管最初认为是 IL-12 (Th1) 驱动，后证实 IL-23 (Th17) 作用更大。抗 p40 单抗（乌司奴单抗）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。 |
| 肿瘤免疫 | 抗肿瘤 vs 毒性 | IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的细胞因子风暴样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）将 IL-12 靶向输送到肿瘤微环境。 |
| 孟德尔遗传易感性 (MSMD) | IL-12Rβ1 或 p40 缺失 | 患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但特异性地易感于弱毒力的分枝杆菌（如 卡介苗 BCG、环境分枝杆菌）和沙门氏菌。这证明了 IL-12-IFN-γ 轴是人类防御胞内细菌的绝对防线。 |
关键关联概念
- IL-23： 与 IL-12 共享 p40 亚基但功能迥异（驱动 Th17）的细胞因子。
- Th1细胞： IL-12 诱导产生的主要 T 细胞亚群，负责细胞免疫。
- STAT4： IL-12 信号传导必不可少的转录因子。
- TAVO： 瘤内电转导 IL-12 质粒的代表性疗法。
- 乌司奴单抗 (Stelara)： 靶向 p40 的重磅药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Kobayashi M, et al. (1989). Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。
[2] Wolf SF, et al. (1991). Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities. Journal of Immunology.
[学术点评]：结构解密。首次克隆了 IL-12 的 p35 和 p40 亚基 cDNA，从分子层面揭示了其独特的异源二聚体结构，并证实了 p40 的同源性。
[3] Hsieh CS, et al. (1993). Development of Th1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages. Science.
[学术点评]：功能核心。明确了 IL-12 是诱导 CD4+ T 细胞向 Th1 亚群分化的关键因子，建立了“抗原提呈细胞-IL12-Th1”的经典免疫调节模型。
[4] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[学术点评]：范式转移。发现了 IL-23 (p40/p19) 的存在，解释了为何单纯敲除 p40 的表型比敲除 p35 或 IL-12Rβ2 更严重，从而区分了 IL-12 (Th1) 和 IL-23 (Th17) 的不同免疫功能。
[5] de Jong R, et al. (1998). Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients. Science.
[学术点评]：遗传病理。在人类患者中证实了 IL-12 通路（IL-12Rβ1 缺陷）对抵抗分枝杆菌（如结核、卡介苗）至关重要，定义了孟德尔遗传性分枝杆菌易感病 (MSMD) 的分子基础。
[6] Algazi AP, et al. (2020). Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection by In Vivo Electroporation in Patients with Stage III/IV Melanoma. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：疫苗应用。报道了 Tavokinogene Telseplasmid (TAVO) 的临床疗效，证明了通过电穿孔在瘤内局部表达 IL-12 能够安全地诱导全身性抗肿瘤免疫反应，是 IL-12“复兴”的代表作。
[7] Hewitt SL, et al. (2019). Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Science Translational Medicine.
[学术点评]：mRNA疗法。使用脂质纳米颗粒 (LNP) 包裹 IL-12 mRNA 进行瘤内注射，展示了其在不引起全身毒性的情况下，强力逆转免疫抑制微环境并促进 IFN-γ 依赖性肿瘤清除的机制。
[8] Chiocca EA, et al. (2019). Regulated arming of the oncolytic HSV-1 mutant rQNestin34.5 with IL-12 limits tumor growth. Molecular Therapy.
[学术点评]：溶瘤病毒。探讨了在溶瘤病毒中武装 IL-12 的策略，特别是强调了通过特定启动子或配体开关来时空特异性地控制 IL-12 的表达，以平衡疗效与安全性。