IL-12
IL-12（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的“指挥官”。它主要由抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 IFN-γ（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的异源二聚体，由 p35 (IL12A) 和 p40 (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 IL-23 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
分子机制：Th1 免疫的发动机
IL-12 的产生通常是对微生物产物（如 LPS、细菌 DNA）刺激 Toll 样受体 (TLR) 的反应。
- 异源二聚体结构：
IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
p35 (IL12A)： 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
p40 (IL12B)： 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 IL-23 (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。 - JAK-STAT 信号传导：
IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
激活级联： 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 STAT4 -> STAT4 二聚体入核。
效应： 强力诱导 IFN-γ 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 Th1 亚群定型，增强细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 NK 细胞的杀伤活性。
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临床景观：双刃剑
IL-12 曾被视为最有希望的抗癌药物，但其严重的全身毒性限制了应用；相反，阻断 IL-12/IL-23 通路却在自身免疫病中取得了巨大成功。
| 领域 | 病理机制/现象 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 银屑病 / 克罗恩病 | IL-12/IL-23 轴过度激活 | 尽管最初认为是 IL-12 (Th1) 驱动，后证实 IL-23 (Th17) 作用更大。抗 p40 单抗（乌司奴单抗）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。 |
| 肿瘤免疫 | 抗肿瘤 vs 毒性 | IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的细胞因子风暴样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）将 IL-12 靶向输送到肿瘤微环境。 |
| 孟德尔遗传易感性 (MSMD) | IL-12Rβ1 或 p40 缺失 | 患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但特异性地易感于弱毒力的分枝杆菌（如 卡介苗 BCG、环境分枝杆菌）和沙门氏菌。这证明了 IL-12-IFN-γ 轴是人类防御胞内细菌的绝对防线。 |
治疗策略：阻断与激活
- 抗 p40 抗体 (Ustekinumab)：
通过结合 p40 亚基，它一石二鸟地中和了 IL-12 和 IL-23。这对于治疗 Th1/Th17 混合驱动的自身免疫病极为有效。但单纯阻断 IL-23 (抗p19，如 Risankizumab) 在银屑病中显示出更优的效果，提示 IL-12 在某些组织修复中可能有益。 - 肿瘤局部免疫激活：
利用溶瘤病毒或 mRNA 疫苗在肿瘤局部表达 IL-12，旨在将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，激活肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 而不引起全身毒性。
关键关联概念
- IL-23： 与 IL-12 共享 p40 亚基但功能迥异（驱动 Th17）的细胞因子。
- Th1细胞： IL-12 诱导产生的主要 T 细胞亚群，负责细胞免疫。
- STAT4： IL-12 信号传导必不可少的转录因子。
- IFN-γ： IL-12 诱导产生的最主要下游效应分子。
- 乌司奴单抗 (Stelara)： 靶向 p40 的重磅药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Kobayashi M, et al. (1989). Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。
[2] Trinchieri G. (2003). Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述。由 IL-12 领域的泰斗 Giorgio Trinchieri 撰写，系统阐述了 IL-12 在连接先天免疫与适应性免疫中的枢纽作用，是理解 Th1 反应的经典文献。
[3] Leonardi CL, et al. (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. The Lancet.
[学术点评]：临床突破。PHOENIX 1 试验结果，证明了靶向 p40 亚基（阻断 IL-12/23）在银屑病治疗中的卓越疗效，确立了乌司奴单抗作为自身免疫病治疗的重磅地位。