HER2/neu
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HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），基因符号为 ERBB2，也被称为 Neu 或 CD340。它是 ErbB家族受体酪氨酸激酶（RTK）成员之一。与家族其他成员（EGFR, HER3, HER4）不同，HER2 没有已知的天然配体，被称为“孤儿受体”。它通过形成持续开放的构象，优先与其他 ErbB 受体（尤其是 HER3）形成异源二聚体来激活下游信号（如 PI3K/AKT 和 MAPK 通路）。HER2 是乳腺癌和胃癌最重要的预后指标和治疗靶点之一。其过度表达（通常由基因扩增引起）定义了HER2 阳性亚型。近年来，随着新型抗体偶联药物（如 T-DXd）的突破，HER2 的治疗范畴已从“阳性”扩展至“HER2低表达”人群，改写了肿瘤治疗格局。
分子机制：信号放大的核心枢纽
HER2 的结构特性使其成为 ErbB 信号网络中最强大的激活剂，这种“随时待命”的状态也是其致癌性的根源。
- 开放构象 (Open Conformation)：
大多数 RTK 在未结合配体时处于折叠的“闭合”状态。HER2 的胞外域则永久处于“开放”伸展状态，其二聚化臂（Dimerization Loop）始终暴露。这意味着它不需要配体结合，随时准备与其他受体二聚化。 - 最强二聚体 (HER2/HER3)：
HER2 是家族中所有其他受体（EGFR/HER1, HER3, HER4）的首选二聚化伴侣。
尤其是 HER2/HER3 复合物：HER3 能强力结合 PI3K 但无激酶活性；HER2 激酶活性强但不能直接结合 PI3K。两者互补形成的二聚体能产生最强且持续时间最长的 PI3K/AKT 信号，强力驱动细胞存活和增殖。 - 过表达效应：
在 HER2 阳性肿瘤细胞中，HER2 蛋白密度极高（可达正常细胞的 50-100 倍）。这种拥挤导致 HER2 分子之间发生自发的、非配体依赖性的同源二聚化和交叉磷酸化，导致恶性转化。
临床景观：检测与分类的演变
HER2 的临床意义已超越了单纯的“阳性/阴性”二元对立，进入了精细化分层时代。
| 分类状态 | 病理标准 (ASCO/CAP) | 临床意义 |
|---|---|---|
| HER2 阳性 | IHC 3+ 或 (IHC 2+ 且 FISH 阳性) | 乳腺癌 |