GAS6
GAS6（Growth Arrest-Specific 6）是一种由 GAS6 基因编码的维生素K依赖性分泌蛋白。它是 TAM受体家族（TYRO3、AXL、MERTK）的主要配体，在调节细胞存活、增殖、迁移以及免疫稳态中发挥核心作用。GAS6 的结构与抗凝蛋白 Protein S 高度同源，但其主要功能在于介导胞葬作用（Efferocytosis），即通过识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 并激活 TAM 受体，促进无炎症性的细胞碎屑清除。在肿瘤生物学中，GAS6-AXL 轴被认为是驱动肿瘤转移、诱导上皮-间质转化 (EMT) 及介导免疫逃逸的关键通路。
分子机制：多结构域的协同激活
GAS6 蛋白表现出独特的分子架构，使其能够作为凋亡细胞与吞噬细胞之间的“分子桥梁”：
- N端 Gla 结构域： 含有 11-12 个γ-羧基谷氨酸残基，在维生素K的作用下完成修饰。该结构域通过钙离子依赖的方式特异性结合凋亡细胞暴露的 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)。
- C端 LG 结构域： 由两个层连接蛋白 G 样 (Laminin G-like) 结构域组成，负责识别并结合 TAM 受体（尤其是 AXL）的细胞外 Ig 样结构域。
- 信号触发： GAS6 结合受体后诱导受体二聚化，激活胞内激酶区。在巨噬细胞中，这激活了 Rho家族GTP酶 介导的细胞骨架重排；在肿瘤细胞中，则激活 PI3K-AKT 和 MEK-ERK 通路。
临床景观：促癌特征与免疫抑制
GAS6 在多种恶性肿瘤中呈高表达态势，其临床意义主要体现在对肿瘤演进和微环境改造的贡献。
| 临床领域 | 病理作用机制 | 临床后果/Consensus |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | GAS6-AXL 旁路激活 | 介导对 EGFR-TKI（如奥希替尼）的获得性耐药；高水平 GAS6 与不良预后显著正相关。 |
| 胰腺癌 | 间质成纤维细胞分泌 | 促进肿瘤上皮-间质转化 (EMT)，增强侵袭能力。 |
| 免疫微环境 | 诱导 M2 型极化 | GAS6 激活 TAM 受体产生 IL-10 和 TGF-β，抑制 CD8+ T细胞 活性，造成免疫冷肿瘤。 |
治疗策略：靶向 GAS6-TAM 轴
- GAS6 诱饵受体 (Decoy Receptors)：
AVB-S6-500 (Batiraxcept)： 一种高亲和力的 AXL 可溶性诱饵受体，通过竞争性结合 GAS6，阻断其激活膜表面受体。目前在卵巢癌和肾细胞癌的临床试验中显示出良好的安全性与疗效。 - 单克隆抗体：
针对 GAS6 的中和抗体旨在直接清除循环或微环境中的配体，从而关闭下放信号通路。 - 小分子抑制剂：
如 Bemcentinib，虽然靶向 AXL 激酶，但其疗效高度依赖于肿瘤微环境中 GAS6 的表达水平。
关键关联概念
- AXL： GAS6 的首选高亲和力受体。
- 维生素K： GAS6 翻译后修饰必需的辅助因子。
- 胞葬作用： GAS6 介导的非炎性凋亡清除过程。
- 上皮-间质转化 (EMT)： GAS6 诱导的细胞表型转化。
学术参考文献与权威点评
[1] Manfioletti G, Brancolini C, et al. (1993). The gene for a novel gas (growth arrest-specific) gene product is a member of the vitamin K-dependent proteins. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：里程碑式研究。首次克隆了 GAS6 基因并发现其作为维生素 K 依赖性蛋白的独特性质。
[2] Lemke G, Burstyn-Cohen T. (2010). TAM receptors and the clearance of apoptotic cells. Annals of the New York Academy of Sciences.
[学术点评]：生理功能奠基。阐明了 GAS6 作为配体在胞葬作用中的核心桥梁作用，确立了其在免疫自稳中的地位。
[3] Wu G, Ma Z, et al. (2018). GAS6/AXL axis: A promising target for cancer treatment. Life Sciences.
[学术点评]：临床转化综述。系统评价了 GAS6 作为肿瘤靶向治疗切入点的潜力，特别是其在克服耐药方面的作用。