MEK1
MEK1（全称 Mitogen-activated protein kinase kinase 1），由基因 MAP2K1 编码，是 RAS/MAPK 信号转导级联中不可替代的双特异性激酶。作为通路的“中转枢纽”，MEK1 接收上游 RAF 家族的磷酸化指令，并通过磷酸化下游唯一的底物 ERK1/2 调节细胞周期、分化和凋亡。在肿瘤生物学中，MEK1 既是核心驱动基因（如在黑色素瘤、肺癌中发现的热点突变），也是介导 BRAF 抑制剂获得性耐药的关键节点。针对 MEK1 的变构抑制剂（如曲美替尼）已成为当前精准肿瘤学中“垂直封锁”策略的核心组成部分。
分子机制：MAPK 通路的瓶颈控制
MEK1 作为 MAPK 级联通路中的核心效应器，其生化特征决定了信号传导的保真度与强度。
- 双特异性激活逻辑：
MEK1 必须在激活环（A-loop）中的两个关键丝氨酸残基（Ser218 和 Ser222）被上游 RAF 磷酸化后才能获得活性。活化后的 MEK1 能够识别并磷酸化 ERK 上的 Tyr 和 Thr 位点。 - 变构抑制口袋 (Allosteric Pocket)：
MEK1 拥有一个独特的、与 ATP 结合位点相邻但不重叠的变构口袋。曲美替尼等药物结合在此处，将蛋白锁定在非活性构象，这种机制避免了与胞内高浓度 ATP 的直接竞争。 - 脚手架蛋白交互：
MEK1 的效率高度依赖于 KSR 等支架蛋白。这些支架蛋白将 MEK1 与其底物 ERK 物理拉近，实现了从胞膜信号向细胞核效应的高速传递。
临床景观：驱动变异与获得性耐药
MAP2K1 基因突变在实体瘤中呈现出双重角色：既是原发致癌因子，也是靶向治疗后的主要逃逸路径。
| 突变模态 | 热点位点 (Hotspots) | 临床解析 |
|---|---|---|
| 原发致癌突变 | Q56P, K57N, D67N | 常见于黑色素瘤或组织细胞增生症。导致激酶自抑制构象丢失，通路持续开启。 |
| 获得性耐药突变 | P124L, C121S | 在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现。C121S 直接干扰变构抑制剂的结合。 |
| 先天性发育异常 | MAP2K1 生殖细胞突变 | 导致 CFC综合征，表现为面部畸形、心脏病及皮肤发育异常。 |
治疗策略：双靶阻断与下一代方案
针对 MEK1 的药理干预目前已进入多点阻断和耐药突破阶段。
- 垂直阻断组合 (BRAFi + MEKi)：
联合使用 达拉非尼 与 曲美替尼 是治疗 BRAF V600 突变的标准方案。该策略不仅提高了疗效，还通过抑制代偿性 MAPK 信号反弹，降低了单药诱发的皮肤癌风险。 - 罕见病治疗：
司美替尼 (Selumetinib)： 全球首个获批用于 NF1 伴有丛状神经纤维瘤的药物，证明了精准调节 MEK1 信号对遗传性肿瘤的控制力。 - 应对 C121S 耐药：
2025 年的研究前沿聚焦于开发 新型变构抑制剂 或 ERK抑制剂。此外，PROTAC 技术针对性降解 MEK1 蛋白已展现出解决位点突变耐药的巨大潜力。
关键关联概念
- MEK2： MEK1 的高度同源异构体，两者在多数细胞中功能重叠。
- ERK1/2： MEK1 唯一的终端效应器。
- 变构抑制： 区分于 ATP 竞争性抑制的核心药理机制。
- P124L： 最具临床代表性的 MEK1 获得性耐药标志物。
学术参考文献与权威点评
[1] Roskoski R Jr. (2012). MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function. Gene.
[学术点评]：结构药理基石。详尽解析了 MEK1 的催化循环及变构口袋的分子动力学。
[2] Wagle N, et al. (2011). Dissecting the mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma by next-generation sequencing. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：耐药实证。首次临床证明了 MAP2K1 突变是导致 BRAF 抑制剂失效的核心机制。
[3] Caunt CJ, et al. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：综述高度。系统总结了 MEK 抑制剂的研发历程、临床现状及在“垂直方案”中的未来权重。