MEK2
MEK2（全称 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 2，由基因 MAP2K2 编码）是 RAS/MAPK 信号传导通路中至关重要的双特异性激酶。作为级联反应的枢纽，MEK2 接收上游 RAF 家族（ARAF, BRAF, CRAF）的信号，并负责激活下游唯一的底物 ERK1/2。虽然 MEK2 在结构和功能上与 MEK1 高度同源（同源性约 80 ％），但两者在胚胎发育及特定肿瘤的逃逸机制中表现出功能差异。在临床精准医学中，MEK2 既是 BRAF抑制剂 耐药的关键旁路，也是 司美替尼 等变构抑制剂的核心靶标。
分子调控机制
MEK2 作为 MAPK家族 的二级激酶，其激活和催化过程具有高度的选择性：
- 上游磷酸化激活： 当上游 RAF 激酶被活化后，它会磷酸化 MEK2 激活环（Activation loop）上的两个关键丝氨酸残基（Ser222 和 Ser226）。
- 双特异性催化： 活化后的 MEK2 展现出独特的双特异性激酶活性，能够同时磷酸化下游底物 ERK1/2 上的酪氨酸（Tyr）和苏氨酸（Thr）残基，将其彻底激活。
- 脚手架蛋白组织： MEK2 必须在 KSR 等脚手架蛋白的组织下才能与 RAF 及 ERK 形成高效的复合物。这种空间上的约束极大地提高了信号传导的保真度。
临床变异与肿瘤学意义
| 变异/异常类型 | 典型瘤种/综合征 | 病理特征与临床获益 |
|---|---|---|
| 获得性点突变 | 黑色素瘤 (BRAFi 耐药) | 如 MEK2 C125S 等突变可导致变构口袋改变，产生对 曲美替尼 的耐药。 |
| 拷贝数扩增 | 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 增强由 EGFR 或 KRAS 驱动的增殖信号，常预示不良预后。 |
| 生殖细胞突变 | CFC 综合征 | 功能获得性突变导致心肌、面部及皮肤发育异常。 |
针对 MEK2 的治疗策略
目前临床上针对 MEK2 的干预主要采用变构抑制剂，旨在彻底封锁 MAPK 通路的终端出口：
- 垂直阻断方案 (BRAFi + MEKi)： 针对 BRAF V600E 突变，临床共识推荐使用 达拉非尼 联合 曲美替尼。该方案通过抑制 MEK2/1，能有效防止由 RAF 抑制剂引起的代偿性信号反弹。
- 罕见病突破： 司美替尼 (Selumetinib) 是首个获批用于治疗 NF1 丛状神经纤维瘤的 MEK 抑制剂，其通过高度选择性抑制 MEK1/2，弥补了神经纤维蛋白缺失导致的信号失控。
- 应对 C121/C125 耐药： 针对由于 MEK2 点突变导致的变构结合障碍，2025 年的研究前沿聚焦于开发 新型泛RAF抑制剂 或 ERK抑制剂 以绕过 MEK 节点。
参考文献
[1] Roskoski R Jr. (2012). MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function. Gene, 499(1), 1-36.
[Academic Review]：权威解析了 MEK2 的三维结构及其在级联反应中的双特异性药理。
[2] Caunt CJ, et al. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer, 15(10), 577-592.
[Academic Review]：详述了 MEK 抑制剂的开发历程及在克服肿瘤耐药中的战略地位。
[3] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. NEJM, 367(18), 1694-1703.
[Primary Research]：确立了联合抑制 MEK1/2 是黑色素瘤靶向治疗临床获益的核心实证。