PLCG2
PLCG2（Phospholipase C Gamma 2），即磷脂酶C γ2。它是造血细胞（特别是 B细胞、NK细胞、肥大细胞和小胶质细胞）中负责信号转导的关键酶。作为 PLC 家族的一员，PLCG2 处于激酶级联反应的枢纽位置：它被上游的酪氨酸激酶（如 BTK、Syk）激活后，催化膜磷脂 PIP2 水解，产生两个“第二信使”——IP3（三磷酸肌醇）和 DAG（二酰甘油）。这两个信使分别负责动员胞内钙离子释放和激活 PKC，从而启动细胞的增殖、活化及抗体产生。在临床医学中，PLCG2 具有极其特殊的双重意义：其生殖系突变导致罕见的自身炎症性疾病（如冷麻疹）；而其体细胞突变则是慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者对 伊马替尼（Ibrutinib）等 BTK 抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一。
分子机制：钙流与炎症的开关
PLCG2 是连接膜受体（如 BCR）与细胞内钙库的关键“继电器”，其活性受到精密的自抑制和磷酸化调控。
- BCR 信号通路： 当 B 细胞受体（BCR）识别抗原后，激活 Lyn 和 Syk 激酶。Syk 磷酸化接头蛋白 BLNK，BLNK 进而招募 BTK 和 PLCG2 到细胞膜内侧。BTK 磷酸化 PLCG2 的特定酪氨酸位点（如 Y753, Y759），解除其自抑制状态，使其活化。
- 第二信使生成：
活化的 PLCG2 催化 PIP2 (磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸) 水解，生成：
1. IP3 (可溶)： 扩散至内质网，打开 IP3 受体通道，导致胞内钙离子浓度急剧升高。
2. DAG (膜结合)： 招募并激活 PKCβ，进而激活 NF-κB 和 MAPK 通路。
这一过程对于 B 细胞的增殖、存活和细胞骨架重排至关重要。 - 小胶质细胞中的作用： 在大脑中，PLCG2 下游于 TREM2 受体。TREM2-PLCG2 轴负责调控小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块的吞噬清除及生存，与 阿尔茨海默病 密切相关。
临床景观：耐药突变与罕见病
PLCG2 的异常激活既是白血病逃避药物打击的手段，也是导致自身免疫病的根源。
| 疾病/状态 | 变异类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CLL / 套细胞淋巴瘤 | 体细胞突变 (GoF)
(如 R665W, L845F) |
在使用 BTK 抑制剂（伊布替尼）治疗后复发的患者中，约 15-20% 存在 PLCG2 突变。这些突变使 PLCG2 处于组成性激活状态，不再依赖上游 BTK 的磷酸化。因此，即使 BTK 被药物抑制，下游信号（钙流、NF-κB）依然开启，导致耐药。 |
| PLAID综合征 | 生殖系缺失突变 | 全称“PLCG2 相关抗体缺乏及免疫失调”。这是一种常染色体显性遗传病，特征是冷诱导的荨麻疹（遇冷起风团）、自身抗体产生以及反而出现的抗体缺乏（易感染）。这是因为突变导致肥大细胞在低温下异常激活。 |
| APLAID综合征 | 生殖系错义突变
(如 S707Y) |
与 PLAID 类似但更严重，表现为全身性自身炎症、水疱性皮疹，但不伴有冷荨麻疹。突变导致 PLCG2 基础活性增强。 |
| 阿尔茨海默病 (AD) | 保护性突变
(P522R) |
全基因组关联研究（GWAS）发现，PLCG2 的 P522R 变异（轻微功能增强）与迟发性 AD 的风险降低相关。该变异增强了小胶质细胞的吞噬功能和生存能力，有助于清除病理蛋白。 |
治疗策略：绕过 BTK，直击下游
针对 PLCG2 突变导致的耐药，策略主要集中在更换药物类别或阻断下游通路。
- BCL-2 抑制剂：
维奈克拉 (Venetoclax)。
*原理：由于 PLCG2 突变位于 BTK 下游，更换其他 BTK 抑制剂（如阿卡替尼、泽布替尼）通常无效（交叉耐药）。维奈克拉通过不同的机制（诱导线粒体凋亡）杀伤癌细胞，是伊布替尼耐药后的标准挽救疗法。 - CAR-T 细胞疗法：
靶向 CD19 的 CAR-T 细胞不依赖 BCR 信号通路杀伤肿瘤，因此对 PLCG2 突变的 CLL 有效。 - PKCβ 抑制剂：
理论上，抑制 PLCG2 下游的 PKCβ 可以阻断耐药信号，但目前临床应用较少。 - 神经退行性疾病探索：
针对 AD，目前正在研究如何通过小分子或抗体特异性地激活小胶质细胞中的 PLCG2 信号，模拟 P522R 的保护效应。
关键关联概念
- BTK： PLCG2 最重要的上游激活激酶。
- IP3 / 钙离子： PLCG2 产生的核心第二信使。
- CLL： PLCG2 耐药突变最常发生的癌种。
- 伊布替尼： PLCG2 突变导致对其产生耐药。
- 小胶质细胞： PLCG2 在脑内的主要效应细胞。
- PLAID： PLCG2 突变导致的“冷过敏”遗传病。
学术参考文献与权威点评
[1] Woyach JA, et al. (2014). Resistance mechanisms for the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。首次报道了 CLL 患者在长期使用伊布替尼后出现 BTK C481S 和 PLCG2 激活突变（R665W），揭示了获得性耐药的分子机制。
[2] Ombrello MJ, et al. (2012). Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：遗传病发现。鉴定出 PLCG2 基因缺失导致了一种独特的新型免疫疾病（PLAID），其特征是矛盾的：既有冷诱导的自身炎症，又有抗体缺乏。
[3] Sims R, et al. (2017). Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nature Genetics.
[学术点评]：神经免疫。通过大规模测序发现 PLCG2 P522R 变异对阿尔茨海默病具有保护作用，强调了小胶质细胞介导的先天免疫在神经退行性疾病中的核心地位。
[4] Kurosaki T, et al. (2000). Regulation of BCR signaling by Bruton's tyrosine kinase. Immunological Reviews.
[学术点评]：基础机制。经典综述，详细阐述了 BTK 如何通过磷酸化 PLCG2 来调控钙流，奠定了 B 细胞受体信号传导的理论基础。
[5] Zhou, Q., et al. (2012). A hypermorphic missense mutation in PLCG2, encoding phospholipase Cγ2, causes a dominantly inherited autoinflammatory disorder with immunodeficiency. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：APLAID 定义。描述了另一种由 PLCG2 错义突变引起的自身炎症综合征（APLAID），扩展了 PLCG2 相关疾病的临床谱系。