NUP98
NUP98（Nucleoporin 98），即核孔蛋白98。它不但是核孔复合物（NPC）的关键结构成分，更是细胞核内极其活跃的“移动转录调节因子”。虽然其本职工作是把守核孔，介导 RNA 和蛋白的核质运输，但在血液肿瘤学中，NUP98 因其“杂乱无章”的染色体易位而臭名昭著。NUP98 基因断裂后，其 N 端富含 FG 重复序列的结构域会与超过 30 种不同的伙伴基因（如 HOXA9, NSD1, KDM5A）发生融合。这些 NUP98 重排 (NUP98-r) 产生了一种通过液-液相分离 (LLPS) 形成核内聚合物的超级癌蛋白，它们强力锁定干细胞基因（HOX/MEIS）的表达，驱动高风险、难治性的急性髓系白血病 (AML) 和 T 细胞白血病。
分子机制：从核孔门卫到相分离暴君
NUP98 的致病机制展示了细胞内“无序结构”如何被劫持成为强效的转录驱动力。
- 正常的双重身份：
1. 核孔结构： NUP98 基因首先转录为一个大的前体蛋白，随后发生自蛋白水解，裂解为 NUP98 和 NUP96。NUP98 定位于核孔复合物的中央通道，其富含苯丙氨酸-甘氨酸（FG repeats，特别是 GLFG）的无序区域像“触手”一样，与进出细胞核的运输受体（如 CRM1/Exportin-1）相互作用，充当门控。
2. 移动转录调控： NUP98 也是一种移动的核质蛋白，能通过 GLFG 结构域招募 CBP/p300 等共激活因子，结合到活跃转录的基因启动子上，调节基因表达“记忆”。 - 致癌融合机制（液-液相分离）：
在白血病中，NUP98 的 N端 IDR（固有无序区，含 GLFG 重复）与伙伴基因的 C端 DNA/染色质结合域（如 HOXA9 的同源异形盒，或 NSD1/KDM5A 的 PHD 指）发生融合。
后果： NUP98 部分的 IDR 驱动融合蛋白发生液-液相分离 (LLPS)，在细胞核内形成浓缩的“液滴”（Puncta）。这些液滴富集了大量的转录因子和 Menin-MLL 复合物，形成超级增强子样的结构，强行锁定 HOXA 基因簇和 MEIS1 的持续高表达，阻断细胞分化，诱发白血病。
临床景观：高危儿科白血病的元凶
NUP98 重排（NUP98-r）虽然在成人 AML 中较少见（<2%），但在儿科 AML 和 T-ALL 中却是定义高风险群体的关键标志。
| 融合亚型 | 特征/伴随突变 | 临床意义 |
|---|---|---|
| NUP98-NSD1 | t(5;11)(q35;p15)
常伴 FLT3-ITD |
极高危。主要见于儿童和青少年 AML（FAB M4/M5）。这种融合常是隐匿性的（核型分析难以发现），需 FISH 或测序检测。患者对常规化疗反应极差，复发率高，通常建议早期行造血干细胞移植 (HSCT)。 |
| NUP98-KDM5A (JARID1A) | t(11;12)(p15;p13)
非 DS-AMKL |
主要见于儿童急性巨核细胞白血病 (AMKL)（非唐氏综合征相关）。预后不良，同样与 HOX 基因过度激活密切相关。 |
| NUP98-HOXA9 | t(7;11)(p15;p15) | 经典融合类型。NUP98 的 FG 重复区直接融合 HOXA9 的同源异形盒，不仅阻断分化，还通过相分离机制形成异常的核内斑点。 |
| T-ALL 相关 | NUP98-RAP1GDS1 等 | 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病中，NUP98 融合也占有一席之地，通常也预示着化疗耐药。 |
治疗策略：拆散“Menin”复合物
NUP98 融合蛋白通过相分离劫持转录机器，这使得传统的酶抑制剂难以奏效，但破坏其蛋白-蛋白相互作用（PPI）带来了转机。
- Menin 抑制剂 (Menin Inhibitors)：
Revumenib (SNDX-5613)、Ziftomenib。
*机制：NUP98 融合蛋白（尤其是结合 HOX 位点时）高度依赖与 Menin-MLL 复合物的相互作用来锚定在染色质上。Menin 抑制剂能物理性地将 NUP98 融合蛋白从染色质上“通过置换”下来，导致 HOXA9/MEIS1 表达崩塌，诱导癌细胞分化。这是目前 NUP98-r AML 最有希望的靶向疗法。 - 核输出抑制剂：
Selinexor (KPT-330)。
*原理：NUP98 含有 CRM1 (XPO1) 结合基序。虽然机制复杂，但部分 NUP98 融合白血病对 XPO1 抑制剂显示出敏感性，可能与其干扰核孔运输或相分离体稳定性有关。 - 联合治疗：
鉴于 NUP98-NSD1 常与 FLT3-ITD 共存，临床试验正在探索 Menin 抑制剂与 FLT3 抑制剂（如 Gilteritinib）的联合应用，以期实现双重打击。
关键关联概念
- 核孔复合物 (NPC)： NUP98 的“老家”。
- NSD1： NUP98 在 AML 中最常见的融合伙伴。
- 液-液相分离 (LLPS)： NUP98 融合蛋白致癌的物理化学基础。
- Menin： NUP98 融合蛋白发挥功能必需的辅因子。
- HOXA9 / MEIS1： 被 NUP98 融合蛋白异常激活的下游靶基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Nakamura T, et al. (1996). Fusion of the nucleoporin gene NUP98 to HOXA9 by the chromosome translocation t(7;11)(p15;p15) in human myeloid leukaemia. Nature Genetics.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定了 NUP98-HOXA9 易位，揭示了核孔蛋白可以通过与同源异形盒基因融合而直接参与白血病发生，开创了该领域。
[2] Hollink IH, et al. (2011). NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood.
[学术点评]：临床分型。确立了 NUP98-NSD1 作为一种隐匿性但高危的 AML 亚型，并指出其独特的 HOX 表达谱，强调了常规核型分析的局限性。
[3] Ahn JH, et al. (2021). Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature.
[学术点评]：机制突破。利用 NUP98-HOXA9 模型，首次证明了致癌融合蛋白通过“液-液相分离”形成凝聚体，重塑三维基因组结构并驱动超级增强子形成，是相分离致癌理论的里程碑。
[4] Heikamp EB, et al. (2022). The menin-MLL1 interaction is a molecular dependency in NUP98-rearranged AML. Blood.
[学术点评]：治疗转化。证明了 NUP98 融合蛋白对 Menin-MLL1 相互作用的绝对依赖性，并在 PDX 模型中验证了 Menin 抑制剂的显著疗效，为临床试验提供了直接依据。
[5] Chandra, T., et al. (2022). Phase Separation Mediates NUP98 Fusion Oncoprotein Leukemic Transformation. Cancer Discovery.
[学术点评]：机制验证。进一步扩展了相分离机制，证明多种 NUP98 融合（包括 NUP98-KDM5A 等）都依赖 IDR 介导的相分离来转化造血干细胞。