MTAP
MTAP（Methylthioadenosine Phosphorylase），即甲硫腺苷磷酸化酶。这是甲硫氨酸补救途径（Methionine Salvage Pathway）中的一种关键代谢酶。MTAP 基因位于人类染色体 9p21.3 区域，紧邻著名的抑癌基因 CDKN2A（编码 p16 和 p14）。在多种恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤）中，CDKN2A 的纯合缺失往往连带导致 MTAP 的“旁系缺失”（Collateral Deletion）。这种缺失导致底物 MTA（甲硫腺苷）在细胞内异常积聚，进而选择性抑制 PRMT5 甲基转移酶活性。这一独特的代谢-表观遗传漏洞，使得 MTAP 缺失的肿瘤细胞对 PRMT5 抑制剂或 MAT2A 抑制剂表现出高度的合成致死敏感性，是目前“不以致癌基因为靶点”的精准治疗典范。
分子机制：代谢产物与表观遗传的串扰
MTAP 的功能缺失不仅是代谢途径的阻断，更引发了深刻的表观遗传重塑，这是其成为治疗靶点的核心逻辑。
- 甲硫氨酸补救途径： 正常情况下，MTAP 催化多胺合成的副产物 MTA 生成腺嘌呤和 MTR-1-P，后者最终被回收合成甲硫氨酸和 ATP。MTAP 是人体内唯一能代谢 MTA 的酶。
- MTA 积聚与 PRMT5 抑制：
在 MTAP 缺失的肿瘤中，底物 MTA 浓度急剧升高（可达正常细胞的 10-100 倍）。
MTA 在结构上与甲基供体 SAM (S-腺苷甲硫氨酸) 极度相似。高浓度的 MTA 充当 SAM 的竞争性抑制剂，特异性结合并抑制精氨酸甲基转移酶 PRMT5 的活性。这种“部分抑制”使肿瘤细胞处于一种极度依赖剩余 PRMT5 活性的脆弱状态。 - 合成致死原理：
由于 MTAP 缺失细胞中的 PRMT5 活性已经被内源性 MTA 部分抑制，如果再使用外源性药物进一步抑制 PRMT5 或其上游的 MAT2A（负责合成 SAM），会导致 PRMT5 功能彻底崩溃，引发 RNA 剪接异常和 DNA 损伤，最终导致细胞死亡。而正常细胞由于 MTAP 存在，MTA 水平低，能耐受一定程度的药物抑制，从而形成治疗窗口。
临床景观：广泛存在的旁系缺失
MTAP 缺失本身不是致癌驱动力，而是肿瘤切除 9p21 上的抑癌基因 CDKN2A 时发生的“连带损伤”（Collateral Damage）。
| 癌种 | 缺失频率 (Homozygous) | 临床特征 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | ~40-50% | MTAP/CDKN2A 共缺失是 GBM 最常见的遗传改变之一，通常预示着肿瘤侵袭性强，也是 MAT2A 抑制剂临床试验的重点人群。 |
| 恶性胸膜间皮瘤 | ~40% | IHC 检测 MTAP 蛋白缺失已成为诊断肉瘤样间皮瘤（Sarcomatoid Mesothelioma）的重要辅助手段，因其特异性高达 100%。 |
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | ~25% | SMAD4 和 MTAP/CDKN2A 缺失是胰腺癌分子分型的重要特征。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | ~15% | 主要是鳞状细胞癌亚型。目前正在探索 MTAP 缺失肺癌患者对 PRMT5 抑制剂的响应。 |
治疗策略：利用代谢漏洞进行合成致死
针对 MTAP 缺失肿瘤的药物研发正处于爆发期，核心策略是进一步打击受损的 PRMT5 轴。
- MTA 协同性 PRMT5 抑制剂：
MRTX1719、AMG 193。
*机制创新：与第一代非选择性 PRMT5 抑制剂不同，这类新型药物优先结合 MTA-PRMT5 复合物，而非 SAM-PRMT5 复合物。
*优势：这意味着药物只在 MTA 高积累（即 MTAP 缺失）的肿瘤细胞中发挥作用，极大地降低了对正常骨髓细胞的毒性，显著拓宽了治疗窗口。 - MAT2A 抑制剂：
IDE397。
*机制：MTAP 缺失细胞为了维持 SAM 水平，代偿性地上调 MAT2A。抑制 MAT2A 会耗竭细胞内的 SAM，使 PRMT5 更加暴露于 MTA 的抑制之下，导致合成致死。
关键关联概念
- 9p21： 人类基因组中最著名的抑癌基因座，包含 CDKN2A/B 和 MTAP。
- 合成致死： MTAP 缺失与 PRMT5/MAT2A 抑制剂之间的关系。
- MTA (甲硫腺苷)： MTAP 的底物，也是内源性的 PRMT5 抑制剂。
- PRMT5： 精氨酸甲基转移酶，调控 RNA 剪接和基因表达。
- 旁系缺失 (Collateral Deletion)： 肿瘤切除抑癌基因时意外丢失邻近基因的现象。
学术参考文献与权威点评
[1] Kryukov GV, et al. (2016). MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase complex. Science.
[学术点评]：奠基之作。Broad 研究所团队首次揭示了 MTAP 缺失肿瘤对 PRMT5 的依赖性，并阐明了 MTA 积累作为内源性抑制剂的机制，开启了该领域的药物研发热潮。
[2] Mavrakis KJ, et al. (2016). Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science.
[学术点评]：同期背靠背发表。独立证实了 MTAP-PRMT5 的合成致死关系，重点阐述了代谢重编程如何转化为治疗靶点。
[3] Marjon K, et al. (2016). MTAP Deletion Sensitizes to MAT2A Inhibition in Cancer Cells and Tumor-Bearing Mice. Cell Reports.
[学术点评]：MAT2A 靶点确认。证明了不仅是 PRMT5，上游的 MAT2A 也是 MTAP 缺失肿瘤的极佳靶点，为 IDE397 等药物的开发奠定了基础。
[4] Mulvaney KM, et al. (2021). Molecular basis for substrate recruitment to the PRMT5 methylosome. (相关药物机理：Cancer Discovery, 2022).
[学术点评]：药物设计突破。揭示了 MTA-cooperative PRMT5 抑制剂（如 MRTX1719）的结构基础，解释了为何这类药物能选择性杀伤 MTAP 缺失细胞而保护正常细胞。
[5] Hmeljak J, et al. (2014). Integrative molecular characterization of malignant pleural mesothelioma. Cancer Discovery.
[学术点评]：临床相关性。详细描绘了间皮瘤中 9p21/MTAP 缺失的基因组图谱，确立了其作为不良预后标志物的地位。