HLA-DRA
HLA-DRA（Major Histocompatibility Complex, Class II, DR Alpha），即人类白细胞抗原-DR α链。它是 MHC-II类分子（HLA-DR）的恒定亚基。与 HLA-A、HLA-B 或其伴侣 HLA-DRB1 展现出的惊人多态性（Polymorphism）截然不同，HLA-DRA 在人群中几乎是单态的（Monomorphic），即序列高度保守，极少发生变异。它与高度多态性的 β 链（由 HLA-DRB1/3/4/5 编码）异源二聚化，形成功能性的 HLA-DR 受体，分布于抗原提呈细胞 (APC) 表面。在临床医学中，HLA-DRA 编码蛋白在单核细胞表面的表达水平（即 mHLA-DR）是评估脓毒症患者免疫功能状态（免疫麻痹 vs 免疫风暴）的“金标准”生物标志物。此外，肿瘤细胞上的 MHC-II 类分子（包含 HLA-DRA）表达是预测PD-1抑制剂疗效的重要指标。
分子机制：抗原呈递的通用基座
HLA-DRA 编码的 α 链与 β 链共同构成 HLA-DR 分子，是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。
- 结构基础： HLA-DR 是一个异源二聚体，由 HLA-DRA (α 链) 和 HLA-DRB (β 链) 组成。α 链相对保守，提供结构稳定性；β 链高度多变，负责特异性结合不同的肽段。两者共同形成肽结合槽，呈递外源性抗原给 CD4+ T细胞。
- 表达调控 (CIITA)： HLA-DRA 的转录严格受控于主调节因子 CIITA (MHC Class II Transactivator)。在炎症状态下，干扰素-γ (IFN-γ) 是诱导 CIITA 及 HLA-DRA 表达的最强信号。
- 抗原加工途径： 细胞通过吞噬或胞饮作用摄取外源蛋白，在溶酶体中将其降解为肽段。新合成的 HLA-DRA/B 在内质网中与 Ii链 (CD74) 结合，运输至溶酶体样小室（MIIC），在此处 Ii 链被降解为 CLIP。在 HLA-DM 的辅助下，CLIP 被抗原肽置换，成熟的 MHC-II-肽复合物随后被转运至细胞膜。
临床景观：免疫麻痹与肿瘤热度
HLA-DRA 的表达水平（而非突变）是反映机体免疫状态的“晴雨表”。
| 疾病状态 | 生物标志物 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 脓毒症 (Sepsis) | mHLA-DR 低表达 | 脓毒症后期常出现免疫麻痹（Immunoparalysis）。单核细胞表面的 HLA-DR (mHLA-DR) 表达量显著下降（通常 < 5000-15000 AB/cell）。这预示着患者清除病原体能力丧失，院内感染和死亡风险极高。 |
| 肿瘤免疫治疗 | MHC-II 高表达 | 在黑色素瘤、乳腺癌等实体瘤中，肿瘤细胞或浸润淋巴细胞（TILs）高表达 HLA-DRA 提示肿瘤具有较强的免疫原性（“热肿瘤”），预测对 PD-1抗体（如帕博利珠单抗）疗效较好。 |
| 自身免疫病 | 表达异常 | 在 系统性红斑狼疮 (SLE) 和 类风湿性关节炎 (RA) 中，HLA-DR 的异常高表达可能促进了自身抗原向 CD4+ T 细胞的呈递，加剧自身免疫反应。 |
| 器官移植排斥 | 错配 (Mismatch) | 虽然 DRA 变异少，但供受者之间 HLA-DR 复合体的错配是诱发移植物抗宿主病 (GVHD) 和急/慢性排斥反应的最主要原因之一。 |
治疗策略：免疫状态的重塑
针对 HLA-DRA（及 MHC-II）的干预主要是调节其表达水平，以逆转免疫抑制或增强抗肿瘤免疫。
- 免疫刺激疗法 (针对脓毒症)：
干扰素-γ (IFN-γ)、GM-CSF。
*原理：这些细胞因子能强效诱导 CIITA 转录，恢复单核细胞表面的 HLA-DR 表达，逆转免疫麻痹，降低继发感染风险。临床试验正在进行中。 - 肿瘤疫苗与佐剂：
设计包含 MHC-II 限制性表位（Epitope）的癌症疫苗，旨在激活 CD4+ 辅助 T 细胞，从而协助 CD8+ T 细胞产生更持久的抗肿瘤效应。 - 表观遗传药物：
HDAC抑制剂 或 DNMT抑制剂。
*机制：肿瘤细胞常通过启动子甲基化或组蛋白修饰沉默 MHC-II。使用表观遗传药物可去抑制，恢复 HLA-DRA 表达，使“冷肿瘤”变热。
关键关联概念
- MHC-II类分子： HLA-DRA 所属的蛋白家族。
- 单核细胞： 临床检测 HLA-DR 表达水平的主要细胞载体。
- 免疫麻痹 (Immunoparalysis)： 脓毒症中 HLA-DR 低表达所指示的病理状态。
- CIITA： HLA-DRA 转录的“总开关”。
- CD4+ T细胞： HLA-DR 呈递抗原的直接对象。
学术参考文献与权威点评
[1] Reith W, et al. (2005). Regulation of MHC class II gene expression by the class II transactivator. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：机制综述。详细解析了 CIITA 如何精细调控 HLA-DRA 等 MHC-II 基因的转录，是理解该领域表达调控的必读文献。
[2] Monneret G, et al. (2006). Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock. Intensive Care Medicine.
[学术点评]：临床金标准。确立了 mHLA-DR 低表达作为脓毒症免疫抑制和死亡风险预测因子的地位，推动了其在重症监护中的应用。
[3] Johnson DB, et al. (2016). Tumor-specific MHC-II expression drives a unique pattern of resistance to immunotherapy via LAG-3/FGL1 signaling. (注：更基础的关联见 Johnson DB, et al. (2016). Melanoma-specific MHC-II expression represents a tumour-autonomous phenotype and predicts response to anti-PD-1/PD-L1 therapy. Nature Communications).
[学术点评]：肿瘤免疫。证明了肿瘤细胞自主表达 MHC-II (HLA-DR) 是抗 PD-1 疗法产生应答的重要前提，揭示了 CD4+ T 细胞在抗肿瘤免疫中的直接作用。
[4] Chu, H.H., et al. (2011). MHC class II transactivator (CIITA) is a specific target of the viral protein... (注：关于病毒逃逸的机制)。
[学术点评]：病毒逃逸。揭示了病毒如何通过抑制 CIITA 来下调 HLA-DRA，从而逃避 CD4+ T 细胞的监控，为感染免疫提供了机制解释。
[5] Meisel C, et al. (2009). Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression... American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[学术点评]：治疗干预。临床试验证明 GM-CSF 可以恢复脓毒症患者的 mHLA-DR 水平，为免疫刺激疗法提供了实证支持。