Hedgehog通路
Hedgehog (Hh) 信号通路 是一条高度保守的细胞信号转导途径，在胚胎发育、组织稳态维持及器官发生中起决定性作用。该通路的名称源于其在果蝇中缺失时导致胚胎长满刺毛（酷似刺猬）的表型。在哺乳动物中，Hh 信号由三种配体（SHH, IHH, DHH）介导，通过受体 PTCH1、传感器 Smoothened (SMO) 及末端效应器 GLI 转录因子在 初级纤毛 内完成复杂的级联反应。Hh 通路的异常激活是驱动多种癌症（特别是基底细胞癌与髓母细胞瘤）的核心驱动力，也是 2025 年肿瘤免疫代谢与干性维持研究的前沿领域。
分子机制：开启与关闭的纤毛逻辑
Hh 通路的独特性在于其极度依赖 初级纤毛 这一细胞器作为信号处理的“主控室”。
- “关闭”状态（无配体）： 跨膜蛋白 PTCH1 定位于纤毛基部，阻止传感器 SMO 进入纤毛。此时，SUFU 结合 GLI 蛋白，导致 GLI 被磷酸化并降解为转录抑制形式（GLI-R），进入核内抑制靶基因。
- “开启”状态（有配体）： Hh 配体结合并灭活 PTCH1，使其移出纤毛。SMO 随后发生磷酸化并易位至纤毛顶端，解除对 GLI 的限制。活化的全长 GLI (GLI-A) 入核启动致癌和增殖程序。
- 下游靶标： 激活的 GLI 诱导 PTCH1（负反馈）、GLI1（正反馈）以及 Myc、Cyclin D/E、Bcl-2 和 VEGF 的表达，促进细胞周期进展和抗凋亡。
临床景观：Hh 通路失调相关的疾病谱系
| 疾病分类 | 主要遗传/分子特征 | 2025 临床干预要点 |
|---|---|---|
| 基底细胞癌 (BCC) | >90% 存在 PTCH1 失活突变或 SMO 激活突变。 | 使用 维莫德吉 作为一线靶向治疗，需严密监控 复发。 |
| SHH 型髓母细胞瘤 | PTCH1、SUFU 或 SMO 突变驱动的神经上皮肿瘤。 | 根据分子亚型进行风险分层，SMO 抑制剂可用于特定难治病例。 |
| Gorlin 综合征 | 生殖系 PTCH1 突变。 | 多系统综合管理，禁用放疗 以防止诱发爆发性新病灶。 |
| 胰腺癌/肉瘤 | Hh 信号通过旁分泌作用重塑肿瘤基质（Stroma）。 | 正在探索 Hh 抑制剂与免疫检查点抑制剂或 TCR-T 的联合方案。 |
治疗策略：信号阻断与耐药克服
- SMO 靶向干预： 维莫德吉 (Vismodegib) 和索尼德吉 (Sonidegib) 是目前的主要治疗药物。它们通过变构调节抑制 SMO 活性。
- 耐药突变应对： 针对 SMO D473H 等常见耐药位点，2025 年的研究集中于 二代 SMO 抑制剂 以及直接抑制下游 GLI 蛋白的小分子拮抗剂。
- 非经典通路激活： 在某些肿瘤中，mTOR 或 PI3K 通路可绕过 SMO 直接激活 GLI。因此，西罗莫司 联合 Hh 抑制剂在克服获得性耐药中显示出协同潜力。
- AI 辅助决策： 利用 智慧医生 (Smart Doctor) 平台分析患者的 Hh 通路基因频谱，可精准预判患者对靶向药的应答时长与耐药风险。
关键关联概念
- PTCH1： 通路的主要受体和负向调节核心。
- Smoothened： 通路的传感器，也是目前最重要的药物靶点。
- GLI 家族： 决定肿瘤转录组特征的最终执行者。
- 初级纤毛： 维持 Hh 信号完整性的物理器室。
学术参考文献与权威点评
[1] Briscoe J, Thérond PP. (2013). The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology [Academic Review].
[基础奠基]：详尽绘制了 Hh 通路在纤毛内的级联全景图。
[2] NCCN Guidelines. (2025). Basal Cell Carcinoma Management: Targeted Therapies and Hereditary Syndromes.
[临床价值]：确立了维莫德吉在 laBCC 和 Gorlin 综合征中的标准化应用。
[3] Skoda AM, et al. (2018). The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive review. Critical Reviews in Oncology/Hematology.
[权威综述]：总结了 Hh 通路在肿瘤微环境及干性维持中的最新生物学进展。