H3F3A
H3F3A（现官方符号为 H3-3A），编码组蛋白变体 H3.3。与主要在 S 期合成并依赖 DNA 复制进行组装的经典组蛋白（如 H3.1, H3.2）不同，H3.3 以“复制非依赖性”的方式在细胞周期的任何阶段整合入染色质，主要富集于转录活跃区域和端粒/着丝粒区，对维持基因表达记忆和染色质稳定性至关重要。在临床肿瘤学中，H3F3A 是一类独特的“致癌组蛋白”（Oncohistone）基因。其特定的点突变（如 K27M, G34R/V, K36M）具有极高的肿瘤特异性，直接重塑表观遗传景观，驱动了弥漫性中线胶质瘤 (DMG)、软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤等恶性或侵袭性肿瘤的发生。
分子机制：组蛋白密码的“黑客”
H3F3A 突变通过一种显性负性（Dominant-Negative）机制，干扰甲基转移酶的功能，从而在全基因组范围内重写表观遗传修饰。
- K27M (赖氨酸→甲硫氨酸)：
机制： 突变的 H3.3 K27M 蛋白会像“陷阱”一样紧密结合并抑制 PRC2 复合物中的酶亚基 EZH2。这导致全基因组范围内抑制性修饰 H3K27me3 的急剧丢失，同时在突变核小体局部出现异常的 H3K27 乙酰化。
后果： 这种“去抑制”状态使得本来应该沉默的发育相关基因（如 HOX 基因群）被异常激活，阻止神经胶质细胞分化。 - G34R/V (甘氨酸→精氨酸/缬氨酸)：
机制： 位于 H3K36 附近的 G34 突变阻碍了甲基转移酶 SETD2 的结合，导致顺式（Cis）H3K36me3 修饰减少。
后果： 这种改变影响了 MYCN 等癌基因的转录调控，导致神经元前体细胞的恶性转化，通常发生在端脑（大脑半球）。 - K36M (赖氨酸→甲硫氨酸)：
机制： 类似于 K27M，K36M 突变蛋白结合并抑制 SETD2 和 NSD2，导致全基因组 H3K36me2/3 水平下降。
后果： 阻断间充质祖细胞的分化，特异性驱动骨和软骨肿瘤的发生。
临床景观：儿科胶质瘤与骨肿瘤
H3F3A 突变具有惊人的时空特异性，不同的突变位点精确对应特定的肿瘤类型、发病年龄和脑部解剖位置。
| 疾病实体 | 突变位点 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 弥漫性中线胶质瘤 (DMG) | H3 K27M | WHO IV 级。主要发生于儿童脑干（即 DIPG）、丘脑或脊髓。预后极差，2年生存率<10%。K27M 突变现在是该病的定义性诊断标志。 |
| 半球胶质瘤 (pHGG) | H3 G34R/V | WHO IV 级。多见于年龄稍大的儿童或年轻成人，肿瘤位于大脑半球。通常伴有 ATRX 和 TP53 突变以及 MGMT 启动子甲基化，预后略好于 K27M 突变型。 |
| 软骨母细胞瘤 (Chondroblastoma) | H3 K36M | 发生在长骨骨骺的良性但具有局部侵袭性的肿瘤。>90% 的病例携带 H3F3B 或 H3F3A 的 K36M 突变。 |
| 骨巨细胞瘤 (GCTB) | H3 G34W | 绝大多数发生在长骨骨端的肿瘤携带此突变（特定为 G34W，不同于胶质瘤的 G34R/V）。这是鉴别诊断恶性骨巨细胞瘤与其他肉瘤的关键标志。 |
治疗策略：表观遗传重塑与免疫突围
由于 H3.3 突变导致表观遗传景观的深刻改变，治疗策略主要聚焦于逆转这些改变或利用其代谢弱点。
- Imipridone 类药物 (ONC201)：
ONC201 (Dordaviprone)。
*机制：DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂。在 H3 K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤中显示出令人鼓舞的疗效，能穿透血脑屏障，目前是该领域最受关注的在研药物。 - HDAC 抑制剂：
Panobinostat (帕诺比诺)。
*原理：针对 H3K27M 导致的乙酰化失调，HDAC 抑制剂在临床前模型中显示出使肿瘤细胞恢复 H3K27me3 水平并诱导分化的能力。 - CAR-T 细胞疗法：
针对 GD2 抗原的 CAR-T 疗法在 H3 K27M 突变型 DIPG/脊髓胶质瘤中显示出显著的初步疗效。因为这些肿瘤普遍高表达 GD2。 - EZH2 抑制剂：
虽然 K27M 本身抑制了 PRC2，但研究发现肿瘤细胞仍依赖残留的 EZH2 活性维持特定位点的甲基化，因此 Tazemetostat 等药物也在进行临床评估。
关键关联概念
- Oncohistone (致癌组蛋白)： 一类通过自身突变直接驱动肿瘤发生的组蛋白，H3F3A 是其代表。
- DIPG (弥漫性内生性脑桥胶质瘤)： 现归类为 H3 K27 改变的 DMG，儿科最致命的脑肿瘤。
- PRC2 (多梳抑制复合物 2)： 负责 H3K27me3 修饰，被 K27M 突变“中毒”失活。
- H3K27me3： 关键的基因沉默标记，在 K27M 突变肿瘤中整体丢失。
学术参考文献与权威点评
[1] Schwartzentruber J, et al. (2012). Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。首次报道了人类肿瘤（儿科胶质母细胞瘤）中存在组蛋白 H3F3A 的体细胞突变（K27M 和 G34R/V），开创了“致癌组蛋白”这一全新领域。
[2] Khuong-Quang DA, et al. (2012). K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas. Acta Neuropathologica.
[学术点评]：临床分型基石。确立了 H3 K27M 突变是 DIPG 的核心驱动事件，并指出其与极差的预后高度相关，重新定义了该病的分类。
[3] Lewis PW, et al. (2013). Inhibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 mutation found in pediatric glioblastoma. Science.
[学术点评]：机制解析。阐明了 K27M 突变蛋白如何作为显性负性抑制剂，结合并阻断 PRC2 复合物的酶活性，导致全基因组 H3K27me3 丢失。
[4] Behjati S, et al. (2013). Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nature Genetics.
[学术点评]：骨肿瘤遗传学突破。发现 H3F3A/B 的 K36M 和 G34W 突变分别是软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤的特异性分子标志，证明了组蛋白突变在骨肿瘤中的重要性。
[5] Chi AS, et al. (2019). ONC201 in combination with paxalisib for H3 K27M-mutant diffuse midline glioma. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：治疗进展。报道了 ONC201 在 H3 K27M 突变型胶质瘤中的临床活性，为这种难治性肿瘤带来了新的治疗希望。