ABL1
ABL1（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1）是由人类 9 号染色体上的 ABL1 基因编码的一种非受体酪氨酸激酶（nRTK）。在正常细胞中，ABL1 穿梭于细胞核与细胞质之间，受自身 N 端“帽子”结构的严格自抑制，参与细胞骨架重塑、DNA 损伤修复和细胞凋亡等过程。
然而，ABL1 在肿瘤学中的显赫地位源于一种特定的染色体易位事件——费城染色体（Philadelphia Chromosome）。当 ABL1 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因融合时，产生具有持续激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白。这种“致癌基因成瘾”机制是慢性粒细胞白血病（CML）和部分急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的根本病因，也催生了人类历史上第一款小分子靶向药物——伊马替尼（Imatinib）。
理解 ABL1 致癌机制的关键在于理解其“自抑制”（Autoinhibition）机制的丧失：
- 野生型 ABL1（受控态）： 其 N 端包含 SH3 和 SH2 结构域。在静息状态下，SH3 结构域会像扣子一样折叠回来，结合在激酶结构域上，像“刹车”一样锁死酶活性。
- BCR-ABL 融合蛋白（失控态）： 在 t(9;22) 易位中，ABL1 的 N 端（包括那个起刹车作用的“帽子”）被切断，替换成了 BCR 基因的序列。BCR 包含一个卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域，不仅破坏了自抑制构象，还强行介导蛋白形成二聚体/四聚体。
- 后果： 酪氨酸激酶活性被永久性激活（Constitutive Activation），持续磷酸化下游的 STAT5、RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，导致白细胞无限增殖。
针对 ABL1 激酶域的药物研发史，就是一部精准医学的进化史。
| 药物代次 | 代表药物与机制特点 |
|---|---|
| 第一代 (ATP竞争) |
• 伊马替尼 (Imatinib/Gleevec)：
结合在 ABL1 激酶的 ATP 结合口袋，且必须结合在“非活性构象”（DFG-out）。它将 CML 患者的 5 年生存率从 30% 提升至 90%。
|
| 第二代 (更强效) |
• 尼洛替尼 (Nilotinib) / 达沙替尼 (Dasatinib)：
针对一代耐药患者。达沙替尼能结合“活性构象”（DFG-in），结合力比伊马替尼强 300 倍。
|
| 第三代 (克制突变) |
• 普纳替尼 (Ponatinib)：
|
| 第四代 (变构抑制) |
• 阿辛米尼 (Asciminib)： STAMP 抑制剂。
它不抢占 ATP 口袋，而是结合在 ABL1 激酶域远端的肉豆蔻酰口袋（Myristoyl pocket），模拟天然的“自抑制”机制，强行把激酶锁死。这是真正的“双靶点”策略。
|
虽然 TKI 几乎治愈了慢性期的 CML，但在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）或急变期 CML 中，单纯 TKI 往往不足以清除所有癌细胞。
目前的前沿方案是联合治疗：使用第三代 TKI（如普纳替尼）强力压制 BCR-ABL 活性，同时联用 CD19 CAR-T 细胞疗法或双特异性抗体（Blinatumomab），以清除残留的耐药克隆，特别是那些躲在骨髓微环境中的白血病干细胞。
关键文献
[1] Rowley J D. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature.
[历史时刻]：Janet Rowley 首次发现费城染色体并非染色体缺失，而是 9 号和 22 号染色体的易位（t(9;22)），奠定了癌症遗传学基础。
[2] Druker B J, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. NEJM.
[临床突破]：报道了伊马替尼（STI571）的 I 期临床试验结果，创造了癌症治疗史上最快获批的奇迹。
[3] Réa D, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML-CP. Blood.
[最新进展]：证实了变构抑制剂阿辛米尼在多重耐药 CML 患者中的卓越疗效。