T 细胞竭耗
T 细胞竭耗（T-cell Exhaustion, Tex）是 T 细胞在慢性感染或癌症等长期抗原刺激下，进入的一种分化终末功能障碍状态。其特征在于 免疫检查点（如 PD-1, LAG-3）的持续高表达、效应功能（细胞毒性、细胞因子分泌）的阶梯式丧失，以及独特的表观遗传景观。与免疫无反应（Anergy）或衰老（Senescence）不同，竭耗是一种主动的适应性分化状态，旨在防止过度的免疫病理损伤。作为 首席科学家，攻克实体瘤的关键在于如何通过工程化手段逆转这一“分化陷阱”。
分子生化：TOX 与“孤儿型”NFAT 的病理激活
竭耗状态由一系列转录因子的异常极化驱动，形成了与记忆细胞完全不同的生化景观：
- TOX 的决定性作用： 高 HMG 盒蛋白 TOX 是竭耗的 master regulator。它通过改变染色质的可及性，锁定抑制性受体的基因表达，并防止 T 细胞发生凋亡，从而维持这些弱效细胞在 肿瘤微环境 (TME) 中的长期存在。
- NFAT 伴侣缺失： 在正常激活中，NFAT 与 AP-1 协同。但在持续抗原刺激下，钙信号持续波动导致 NFAT 频繁入核，在缺乏 AP-1 的情况下诱导 NR4A 家族表达，进一步强化竭耗表型。
- 代谢崩溃： 随着竭耗加深，T 细胞表现出线粒体肿胀和 ROS 积累，由于 PI3K-Akt 信号的慢性超负荷，导致细胞失去了对营养物质的高效摄取能力。
功能分层：竭耗 T 细胞的异质性景观
单细胞技术揭示了竭耗并非单一状态，而是包含两个具有不同临床意义的亚群：
| 分化阶段 | 关键标志物 | 对 PD-1 阻断的反应 |
|---|---|---|
| 先驱型 (Progenitor) | TCF1+, PD-1 (中/低) | 高： 能够通过 PD-1 抑制剂重新增殖并分化为效应细胞。 |
| 终末型 (Terminal) | TIM-3+, PD-1 (极高) | 极低： 功能彻底丧失，且具有不可逆的表观遗传锁定。 |
转化医学：对抗“免疫疲劳”的研发范式
[Image showing the prevention of CAR-T exhaustion by knocking out TOX and NR4A]
在 神州健华 (SinoCellGene) 的研发语境中，解决竭耗是提升 CAR-T 疗效的头号课题：
- 免疫检查点敲除： 利用 CRISPR/Cas9 同步敲除 PD-1 和 LAG-3。但这仅能解除“刹车”，无法改变其潜在的竭耗分化程序。
- 转录因子操纵： 敲除 TOX 或 NR4A 家族基因，可使 T 细胞维持在高效能的效应状态，延缓向终末亚群的转变。
- 代谢赋能： 结合 Akt 抑制剂 或 SHIP-1 调节剂，通过在扩增阶段维持 T 细胞的“干性”（Stemness），诱导其分化为 Tscm 样细胞。
- 受体信号优化： 在 CAR 中加入特定的共刺激基序（如 4-1BB），通过不同于 CD28 的动力学特征，减少 T 细胞由于过度激活而导致的过早竭耗。
学术参考文献与权威点评
[1] Wherry EJ. (2011). T cell exhaustion. Nature Immunology.
[学术点评]：定义了竭耗作为一种独特分化谱系的奠基性文献。
[2] Alfei F, et al. (2019). TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells. Nature.
[学术点评]：发现了竭耗状态的转录主开关 TOX，阐明了表观遗传不可逆性的根源。
[3] Chen J, et al. (2019). NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors. Nature.
[学术点评]：揭示了 NFAT-NR4A 轴线在介导 CAR-T 竭耗中的作用，为基因编辑提供了重要靶点。