JAK 抑制剂
JAK 抑制剂（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 JAK-STAT 信号通路，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 鲁索替尼 获批以来，该类药物已在 血液肿瘤学（如骨髓纤维化）、免疫学（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）及 移植免疫（如急性/慢性 GvHD）领域确立了举足轻重的地位。
药理机制：细胞因子通信的“消音器”
JAK 抑制剂通过干扰 JAK-STAT 这一经典信号瀑布，实现对多重炎症通路的控制：
- ATP 竞争性抑制： Jakinibs 进入 JAK 激酶的 JH1 催化域，抢占 ATP 结合口袋。这阻止了 JAK 的磷酸化激活，使信号无法向下游 STAT 蛋白 传递。
- 拦截多重细胞因子： 与单克隆抗体（如中和单一 IL-6）不同，一个 JAK 抑制剂可以同时阻断多种共享同一 JAK 亚型的细胞因子信号（如 IFN-gamma, IL-12, IL-23 等）。
- 调节免疫极性： 通过微调 JAK 活性，Jakinibs 能修正失衡的 T 细胞极化（如抑制 Th1/Th17 的过度激活），在 自身免疫病治疗 中重建稳态。
分类演进：从广谱打击到精准选择
为了降低脱靶毒性（如骨髓抑制），Jakinibs 的研发已进入了高度亚型选择性的时代：
| 分类 | 代表药物 | 靶点偏好与临床特色 |
|---|---|---|
| 第一代 (泛抑制) | 鲁索替尼, 托法替布 | JAK1/2 或 JAK1/3。用于 GvHD、类风湿关节炎、PMF。 |
| 第二代 (选择性) | 乌帕替尼, 培非替尼 | 高选择性 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。 |
| 特殊靶向型 | 德卡伐替尼 (Deucravacitinib) | 变构抑制 TYK2。通过 JH2 结构域 调节，副作用极低。 |
临床转化：GvHD 管理与骨髓肿瘤的基石
在异基因细胞治疗背景下，JAK 抑制剂的作用是革命性的：
- GvHD 管理： 鲁索替尼是目前唯一获批用于激素耐药型急性/慢性 GvHD 的二线金标准。其机制在于同时抑制效应 T 细胞的活化（JAK1）并调控髓系炎症（JAK2），且能改善 组织纤维化。
- MPN 治疗： 通过阻断 JAK2 V617F 驱动的异常增殖信号，显著缩小骨髓纤维化患者的脾脏并改善全身症状。
- 安全性预警： 由于 JAK2 与红细胞/血小板生成素信号偶联，长期使用需警惕贫血、血小板减少及 疱疹病毒再激活 的风险。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Shea JJ, et al. (2013). The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease. Science.
[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础，系统解析了不同细胞因子受体对 JAK 亚型的依赖性。
[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. NEJM.
[学术点评]：REACH2 试验确立了鲁索替尼在管理复杂移植免疫中的领导地位，是转化医学的教科书级案例。
[3] Schwartz DM, et al. (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：探讨了从血液病向皮肤病、胃肠病扩展的药理逻辑，预警了长期靶向抑制的潜在安全性窗口。