PI3K
PI3K（Phosphoinositide 3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶）是一个调节胞内信号传导的脂质激酶家族。它是 PI3K-Akt-mTOR 信号轴的核心“引擎”，负责将细胞表面的生长因子、细胞因子信号转化为磷脂信号（如 PIP3），从而驱动细胞的生长、增殖、代谢及存活。在临床肿瘤学中，PI3K 通路的异常过度活化（源于 PIK3CA 突变或 PTEN 缺失）是癌症发生的最常见驱动机制。在免疫学语境下，PI3K 的不同异构体（如 PI3K-delta 和 PI3K-gamma）分别主控着淋巴细胞的活化与巨噬细胞的 M2 极化。
生化机制：磷脂二级信使的生成
PI3K 的核心生化功能是将质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）：
- 信号捕获： 细胞因子或趋化因子结合受体酪氨酸激酶（RTK）或 GPCR 后，招募 PI3K 的调节亚基（如 p85）。
- PIP3 锚定作用： 生成的 PIP3 作为分子支架，招募具有 PH 结构域的下游蛋白，主要是 PDK1 和 Akt。
- 负反馈闸门： PTEN 作为 PI3K 的关键拮抗蛋白，负责将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2。PTEN 的功能缺失会导致该通路处于永久开启状态。
家族分类：从广谱到谱系特异性
PI3K 家族根据其结构和底物特异性分为三类，其中 I 类 PI3K 与临床肿瘤及免疫研究最为密切：
| 亚型 (Class I) | 催化亚基 | 生理/病理主控领域 |
|---|---|---|
| PI3K-alpha | p110 alpha | 广泛表达；在乳腺癌中频繁发生突变。 |
| PI3K-beta | p110 beta | 血小板功能；PTEN 缺失型肿瘤的代偿性驱动。 |
| PI3K-delta | p110 delta | 淋巴细胞（B/T 细胞）发育与活化。 |
| PI3K-gamma | p110 gamma | M2 极化 与单核细胞趋化。 |
临床视角：肿瘤、免疫与耗竭
[Image showing the role of PI3K in T-cell exhaustion and macrophage polarization]
PI3K 在肿瘤微环境（TME）中扮演着双向调节的角色，是解决免疫耐药的关键靶点：
- 逆转肿瘤抑制： 抑制 PI3K-gamma 能够有效截断肿瘤细胞对 TAM 的极化信号，将抑炎的 M2 型巨噬细胞转变为促炎的 M1 型，从而增强 PD-1 抑制剂 的疗效。
- 优化 CAR-T 质量： 过度的 PI3K 活化会导致 T 细胞向 竭耗 状态快速转变。在体外扩增阶段使用 PI3K 抑制剂，可维持细胞的记忆表型（Stem-cell memory）和代谢稳态，提升入脑能力与存续期。
- 血液肿瘤靶向： 艾代拉里斯等药物通过抑制 PI3K-delta，阻断恶性 B 细胞的 B 细胞受体（BCR）信号，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的标准方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.
[学术点评]：该领域最经典的综述，由 PI3K 发现者坎特利教授撰写，详述了 PI3K 轴如何成为细胞生长、生存和代谢的总调度台。
[2] Kaneda MM, et al. (2016). PI3Kgamma is a molecular switch that controls immune suppression. Nature.
[学术点评]：里程碑式研究，确立了 PI3K-gamma 作为巨噬细胞 M1/M2 转换“分子开关”的地位，为克服 PD-1 耐药提供了全新思路。
[3] Vanhaesebroeck B, et al. (2021). The PI3K pathway: Mammalian target of observation and drug development. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统整理了三十年来针对 PI3K 开发异构体特异性抑制剂的成败教训，强调了毒性管理与精准适应症选择的平衡。