Treg
Treg（调节性 T 细胞，Regulatory T Cells）是 CD4+ T 细胞的一个特殊亚群，是机体维持免疫耐受和自稳的核心负调控因子。其特征性表达转录因子 Foxp3，通过分泌抑制性细胞因子（如 IL-10、TGF-beta）或直接细胞接触，压制效应 T 细胞、B 细胞及抗原提呈细胞的活性。在生理状态下，Treg 防止自身免疫性疾病的发生；但在肿瘤免疫学语境中，Treg 在肿瘤微环境中的大量富集是导致免疫逃逸及抑制 CAR-T 疗效的主要障碍。
分化逻辑：从胸腺起源到表观遗传锁定
[Image showing the differentiation of tTreg and pTreg lineages]
Treg 的细胞身份由 Foxp3 基因的高度稳定表达所决定。根据起源和环境，主要分为两类：
- 胸腺来源 Treg (tTreg)： 在胸腺发育过程中，识别自身抗原亲和力较高的 T 细胞通过上调 Foxp3 分化为 tTreg。其主要功能是防止针对自身组织的基础免疫攻击。
- 外周诱导 Treg (pTreg)： 初始 CD4+ T 细胞在外周受 TGF-beta 和 视黄酸 的刺激，在抗原提呈过程中转化而成。多见于肠道等需要高度黏膜耐受的部位。
- 表观遗传特征： 稳定的 Treg 依赖于 Foxp3 基因座中 TSDR 区域（Treg 特异性去甲基化区）的脱甲基化。这一表观遗传锁定确保了 Treg 在炎症环境下不会轻易“转分化”为效应细胞。
抑杀机制：四重维度的免疫制动
[Image illustrating the contact-dependent and cytokine-mediated suppression mechanisms of Tregs]
Treg 通过多种协同机制实现对过度免疫应答的精准调控：
| 抑制方式 | 分子载体 | 生理/病理意义 |
|---|---|---|
| 细胞因子抑制 | IL-10, TGF-beta, IL-35 | 直接抑制效应细胞增殖，诱导微环境抑炎。 |
| 代谢剥夺 | CD25 (高亲和力 IL-2 受体) | 竞争性消耗环境中的 IL-2，使效应细胞因缺乏动力而凋亡。 |
| 细胞接触抑制 | CTLA-4, LAG-3 | 下调 DC 细胞表面的共刺激分子（CD80/86），从源头切断激活。 |
| 直接杀伤 | 穿孔素 (Perforin) / 颗粒酶 | 在特定条件下直接清除过度活化的免疫细胞。 |
临床视角：肿瘤微环境与精准干预
在转化医学中，针对 Treg 的研究已成为平衡“免疫激活”与“组织保护”的关键：
- 肿瘤免疫逃逸： 实体瘤常招募大量 Treg 进入微环境。过高的 Treg/CD8+ 比值是预后不良的显著标志。通过 CCR4 拮抗剂 或选择性消耗 Treg 的单抗，可增强 PD-1 抑制剂的疗效。
- CAR-Treg 疗法： 利用 CAR 技术对 Treg 进行重编程，使其精准迁移至自身免疫损伤部位（如器官移植排斥、系统性红斑狼疮），已成为细胞治疗的新兴分支。
- 肿瘤相关巨噬细胞 协同： 在 TME 中，Treg 与 M2 极化 的巨噬细胞形成互利网络，共同构建代谢荒漠，使效应 T 细胞进入 竭耗 状态。
学术参考文献与权威点评
[1] Sakaguchi S, et al. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Journal of Immunology.
[学术点评]：现代 Treg 研究的奠基性文献，首次界定了 CD25+ CD4+ 细胞群在维持自身耐受中的决定性作用。
[2] Fontenot JD, et al. (2003). Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nature Immunology.
[学术点评]：揭示了 Foxp3 作为 Treg 谱系特异性转录因子的本质，确立了 Treg 发育的遗传学模型。
[3] Vignali DA, et al. (2008). How regulatory T cells work. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统分类了 Treg 的四种核心抑制机制，是理解免疫负调控复杂逻辑的教科书级综述。