CRS
细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）是一种由于免疫效应细胞（如 CAR-T、TCR-T 或双特异性抗体）激活而引发的全身性急性炎症反应。其核心特征是促炎细胞因子（如 IL-6、IFN-γ、TNF-α）在血液中爆发式升高。CRS 是细胞免疫治疗中最常见的剂量限制性毒性，临床表现涵盖从轻度发热到致死性的低血压、缺氧及多器官功能衰竭。
病理生理学：免疫级联放大
CRS 的发生并非单一细胞的行为，而是效应细胞与宿主免疫系统之间的有害“共振”：
- 原发性触发： CAR-T 细胞识别肿瘤抗原后释放 IFN-γ，激活周围的单核细胞及巨噬细胞（TAM）。
- 次级放大： 活化的巨噬细胞通过 NF-κB 通路 暴发式释放核心促炎因子 **IL-6** 和 IL-1。
- 内皮受损： 超生理浓度的细胞因子诱导内皮细胞活化，引发毛细血管渗漏、低血压以及弥散性血管内凝血（DIC）。
ASTCT 2019 标准分级与临床决策
目前临床多采用 ASTCT 共识指南，将 CRS 的严重程度与升压药使用及氧合需求对齐：
| CRS 分级 | 临床指征 | 标准干预策略 |
|---|---|---|
| 1 级 (Grade 1) | 发热 (≥38°C)，无低血压或缺氧。 | 抗感染、退热、密切观察。 |
| 2 级 (Grade 2) | 低血压 (补液有效) 或 需鼻导管吸氧。 | **托珠单抗** ± 地塞米松。 |
| 3/4 级 (Severe) | 需升压药、高流量吸氧或机械通气。 | 大剂量激素 + 联合阿那白滞素。 |
首席科学家视角：前沿监测与预防
在下一代细胞治疗的研发中，CRS 的管理重心正从“救治”转向“预判”：
- 生物标志物监控： 回输后早期 **CRP**（C反应蛋白）和**铁蛋白**的动力学曲线是预测重症 CRS 的金标准。
- 内皮保护： 监测 Ang-2/Ang-1 比例，评估血管损伤程度，预防由于 CRS 演变而来的 ICANS。
- 工程化优化： 引入“安全开关”（如 iCaspase-9）或开发可控激活的 CAR-T 细胞，旨在降低细胞因子释放的峰值。
[1] Lee DW, et al. "ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome." BBMT. 2019. (点评：全球临床管理的标准化共识，确立了 CRS 与神经毒性分级的统一语言。)
[2] Neelapu SS, et al. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities." Nature Reviews Clinical Oncology. 2018. (点评：详述了 CRS 的细胞动力学基础，为早期使用 IL-6R 拮抗剂提供了理论支持。)
[3] Norelli M, et al. "Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity." Nature Medicine. 2018. (点评：里程碑式发现，揭示了巨噬细胞在 CRS 发病中的主导作用，并将 IL-1 确定为潜在的高级靶点。)