IκBα

IκBα（Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha）是 IκB 家族中研究最广泛的成员。其核心功能是通过结合 NF-κB 二聚体（主要为 p65/p50）并掩盖其核定位信号（NLS），将其隔离在细胞质中处于失活状态。当细胞受到应激信号时，IκBα 发生位点特异性磷酸化并被降解，从而释放 NF-κB 进入细胞核驱动基因转录。

IκBα · 通路安全栓

NF-κB Inhibitor Alpha (点击展开)

               IκBα 蛋白结构示意

锚蛋白重复序列 (Ankyrin Repeats) 模型

关键磷酸化位点	Ser32, Ser36
主要降解途径	泛素-蛋白酶体系统
基因定位	14q13.2 (NFKBIA)

分子机制：从锚定到释放

IκBα 的功能周期是一个受精密生化信号控制的过程：

• 胞质锚定： IκBα 含有 6-7 个锚蛋白重复序列（Ankyrin repeats），能够紧密包裹 NF-κB 的二聚化结构域，阻止其进入核孔。
• 诱导磷酸化： 响应 TNF-α 或 LPS 等信号，IKK 复合体（主要是 IKKβ）磷酸化 IκBα 的 $Ser^{32}$ 和 $Ser^{36}$。
• 泛素化降解： 磷酸化后的 IκBα 被 E3 泛素连接酶复合体（SCF^β-TrCP）识别并多泛素化，随后在 **26S 蛋白酶体** 中被迅速降解。

自反馈平衡与炎症消退

IκBα 不仅是 NF-κB 的抑制者，也是其直接的转录靶点：

• 负反馈环路： 进入核内的 NF-κB 会诱导 NFKBIA（IκBα 编码基因）的大量转录。
• 信号终止： 新合成的 IκBα 进入核内，将 DNA 上的 NF-κB 重新解离并运回胞质，从而终止炎症反应。这一环路的失灵是慢性炎症与肿瘤发生的重要原因。

状态	分子特征	对 NF-κB 的影响
稳态期	非磷酸化，结合 NF-κB	完全抑制 (胞质滞留)
激活期	磷酸化并被泛素化	快速释放 (核易位启动)
消退期	基因高表达，蛋白重合成	反馈抑制 (炎症下调)

临床视角：从 CRS 到肿瘤耐药

针对致力于细胞治疗转化的科学家，IκBα 的稳态具有极高的监测与调控价值：

• CRS 管理： 极速的 IκBα 降解预示着大规模细胞因子的释放。通过稳定 IκBα（如使用蛋白酶体抑制剂）可作为缓解极端炎症风暴的潜在手段。
• 肿瘤逃逸： 部分肿瘤细胞通过 NFKBIA 基因缺失或突变（如胶质母细胞瘤），使 IκBα 失去抑制功能，导致 NF-κB 持续活化并介导抗凋亡和治疗耐药。

[1] Karin M. "How NF-kappaB is activated: the role of the IkappaB kinase (IKK) complex." Gene. 1999. (点评：详细解析了 IKK 对 IκBα 磷酸化的精准调控逻辑。)

[2] Hoffmann A, et al. "The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation." Science. 2002. (点评：利用系统生物学模型阐述了 IκBα 反馈环路对信号脉冲动力学的重要性。)

[3] Bredel M, et al. "NFKBIA deletion in glioblastomas." New England Journal of Medicine. 2011. (点评：揭示了 IκBα 基因缺失在人类恶性肿瘤中的直接致病作用及其对预后的影响。)

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