肿瘤血管生成

肿瘤血管生成（Tumor Angiogenesis），是指肿瘤组织为了获取氧气和营养物质，通过分泌促血管生成因子，诱导周围原有血管长出新分支并延伸至肿瘤内部的过程。这一过程被称为“血管开关”（Angiogenic Switch）的开启。肿瘤血管生成不仅是直径超过 2mm 的肿瘤持续生长所必需的，更是**肿瘤转移**和**肿瘤代谢重编程**的关键环节。在 2025 年的临床治疗中，抗血管生成疗法（如贝伐珠单抗）已成为联合免疫治疗的核心方案。

肿瘤血管生成
Tumor Angiogenesis

ANG 肿瘤生长的“后勤补给线”
关键因子	VEGF, Ang, FGF
核心受体	VEGFR-2, Tie-2
诱导环境	缺氧 (HIF-1α), 酸中毒
典型后果	远处转移、耐药、渗漏
临床药物	Bevacizumab, Sunitinib

分子机制：VEGF 驱动的级联反应

肿瘤血管生成受促血管生成因子与抑制因子之间动态平衡的调节：

• **缺氧诱导 (Hypoxia)**：肿瘤核心区域由于血液供应不足产生缺氧，激活转录因子 **HIF-1α**，进而上调血管内皮生长因子（**VEGF**）的表达。
• **信号传导**：VEGF 结合在内皮细胞表面的 **VEGFR-2** 上，激活下游的 **PI3K/AKT/mTOR信号通路** 和 **MAPK通路**，驱动内皮细胞增殖。
• **基质重塑**：激活的内皮细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解原有基底膜，在 **RhoA** 介导的骨架重塑驱动下，向肿瘤趋化移动。
• **血管形态特征**：与正常血管不同，肿瘤血管结构异常，表现为高度扭曲、基底膜不完整及周细胞覆盖稀疏。

结构对比：正常血管 vs. 肿瘤血管

肿瘤血管的结构缺陷是导致药物递送困难和**耐药机制**形成的重要物理因素：

正常血管与肿瘤血管的解剖与功能对比

特征项	正常血管	肿瘤血管
**排列结构**	层级分明，排列整齐	杂乱无章，盲端多
**通透性**	低（屏障功能强）	高（渗漏严重，高组织压）
**基底膜**	完整，周细胞包裹紧密	断裂，周细胞覆盖缺失
**血流动力学**	稳定，氧供充足	紊乱，易发生间歇性缺氧

2025 年临床前沿：血管正常化与耐药

进入 2025 年，抗血管生成策略已从“彻底摧毁”转向“动态平衡”：

• **血管正常化 (Vessel Normalization)**：利用适量剂量的抗 VEGF 药物，使畸形的肿瘤血管暂时趋向正常化，降低组织间压，从而改善化疗药物和免疫细胞的浸润。
• **与免疫治疗协同**：血管正常化可改善肿瘤微环境（TME）的缺氧状态，增强 T 细胞活性，是 **免疫检查点抑制剂** 发挥效力的重要辅助手段。
• **耐药逃逸路径**：当 VEGF 被抑制时，肿瘤常通过激活 **信号通路代偿**，利用 FGF 或 Ephrin 通路维持血管生长。此外，肿瘤细胞还可通过**上皮-间充质转化** (EMT) 诱导血管模拟（VM）形成，从而产生耐药。

参考文献

• [1] **Folkman J.** **Tumor angiogenesis: therapeutic implications.** New England Journal of Medicine. 1971. (奠基性研究)
• [2] **Carmeliet P, Jain RK.** **Angiogenesis in cancer and other diseases.** Nature. 2000.
• [3] **Apte RS**, et al. **VEGF in Signaling and Disease.** Cell. 2019.

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