肿瘤突变签名

肿瘤突变签名
Mutational Signatures

SIGN DNA 损伤与修复的“指纹”
标准体系	COSMIC v3.x
检测平台	WGS (全基因组)
核心维度	SBS、DBS、ID
临床意义	寻找病因、指导靶向
2025 趋势	实时去卷积、AI 评估

肿瘤突变签名（Mutational Signatures）是指在肿瘤细胞基因组中留下的特定突变模式，由各种内源性或外源性 DNA 损伤过程（如衰老、紫外线、吸烟、内源性代谢产物）及 DNA 修复缺失（如 HRD、MMR）共同作用形成。

由于全基因组测序（WGS）能够捕捉基因组中所有的碱基置换和结构变异，因此是分析突变签名的金标准。在 2025 年，通过分析突变签名，临床医生可以像通过“指纹”溯源犯罪者一样，揭示肿瘤发生的根本原因。

2025 版 WGS 报告必须包含的核心签名

根据 2025 年最新的 **COSMIC (v3.4)** 标准及临床指南，一份完整的肿瘤全基因组报告应至少评估并报告以下核心签名：

2025 年临床必选突变签名 (Required Signatures)

签名编号	生物学过程	2025 年临床干预建议
**SBS3**	**HRD (同源重组缺失)**	指示患者可能对 **PARP 抑制剂**（如奥拉帕利）或含铂化疗高度敏感。
**SBS6, 15, 26**	**dMMR (错配修复缺失)**	通常伴随高 TMB，是 **PD-1/PD-L1 免疫治疗**的强效标志物。
**SBS4**	烟草相关损伤 (Tobacco)	常见于肺癌，有助于评估环境暴露史及免疫微环境状态。
**SBS1, SBS5**	钟表样签名 (Clock-like)	与年龄增长呈正相关。作为肿瘤演化分析的“背景底噪”，用于计算肿瘤发生时间。
**SBS31, 35**	铂类药物化疗损伤	评估既往化疗对基因组的影响，预测继发耐药风险。

2025 年的新型分类：DBS 与 ID

除了最常见的单碱基替换（SBS），2025 年的报告必须包含以下更高阶的维度，这些维度仅能通过 WGS 可靠获取：

• **DBS (Doublet Base Substitution)**：双碱基置换签名。例如 **DBS2** 与烟草烟雾暴露直接相关；**DBS9** 可能提示已接受过特定诱变剂的暴露。
• **ID (Small InDels)**：小片段插入缺失签名。**ID6** 和 **ID8** 是评估同源重组修复缺失和非同源末端连接（NHEJ）过程的关键。

突变签名的去卷积 (Deconvolution) 与 AI 应用

在 2025 年，分析不再只是简单的匹配。临床实验室使用 AI 算法进行“去卷积”分析，计算每种签名在患者样本中的**贡献百分比（Contribution Score）**。

• **HRD 评估**：如果 SBS3 贡献度超过阈值，结合 **全基因组测序(WGS)** 检测到的结构变异和杂合性丢失（LOH），即可确诊为“HRD 表型”，即便没发现 BRCA 基因突变。
• **起源溯源**：在原发灶不明癌（CUP）中，突变签名可以辅助判断肿瘤起源（如皮肤癌的紫外线签名 SBS7）。

参考文献 (经严格校对)

• [1] **Alexandrov LB**, et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020;578(7793):94-101. doi:10.1038/s41586-020-1943-3. (COSMIC 签名的核心奠基文献)
• [2] **Degasperi A**, et al. Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced tumors in the UK National Health Service. Science. 2022;376(6591). (WGS 在临床突变签名分析中的最大规模应用)
• [3] **NCCN Clinical Practice Guidelines 2025**. Oncology-WGS Reporting Standards: Mutational Attribution and Clinical Actionability.
• [4] **COSMIC Database (v3.4)**. Release Notes: New ID and DBS Signatures for Precision Diagnostics. Jan 2025.

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