达能

MHC 亲和力
MHC Binding Affinity

pMHC 结合模型 Structure Schema
核心定义
肽段与 MHC 槽口的化学结合力
量化标准
$IC_{50}$ (nM), %Rank
临床阈值
强结合 < 50nM 弱结合 < 500nM
关键应用
新抗原筛选、TCR-T治疗、免疫原性预测

MHC 亲和力（MHC Binding Affinity）是指抗原短肽（Peptide）与主要组织相容性复合体（MHC，人类中称为 HLA）分子结合槽口之间的分子间作用强度。这种生物物理结合是抗原呈递给 T 细胞的前提条件，是决定 CD8+ 或 CD4+ T 细胞能否识别并产生免疫应答的“第一道闸门”。

在精准肿瘤免疫治疗中，MHC 亲和力通常作为筛选候选新抗原（Neoantigen）的核心指标。只有具备高亲和力的突变肽段，才能在细胞表面形成稳定的 **pMHC 复合物**，从而被 TCR 识别。

生理机制与度量标准

MHC 分子的肽结合槽具有高度的多态性，这决定了不同 HLA 亚型对肽段序列的选择性。

• **锚定残基（Anchor Residues）**：肽段序列中特定的氨基酸（通常在第2位和C末端）沉入 MHC 槽口的“口袋”中，提供主要结合动力。
• **$IC_{50}$ 值**：指抑制 50% 参考肽结合所需的候选肽浓度。$IC_{50} < 500$ nM 是公认的免疫原性阈值，而 $IC_{50} < 50$ nM 被视为强结合（Strong Binder）。
• **%Rank (百分比排名)**：为了校正不同 HLA 等位基因之间的基准差异，现代预测算法（如 NetMHCpan）更倾向于使用 %Rank。它反映了候选肽在大量随机天然序列中的相对亲和力水平（%Rank < 0.5% 通常视为强结合）。

   蛋白酶体切割
   →
   MHC 亲和力结合
   →
   TCR 稳定识别

技术评估维度

在临床研究和算法开发中，单一的亲和力数值已不足以涵盖免疫应答的全貌，需结合以下维度综合评估：

MHC 亲和力评估关键指标

指标名称	临床/生物学意义
结合稳定性 (Stability)	关注 pMHC 的解离速率（$k_{off}$）。研究表明，表面半衰期长的复合物更易诱导 T 细胞激活。
Agretopicity Index	突变肽与野生型肽的亲和力比值。比值越大，意味着免疫系统越可能将其识别为“非己”。
HLA 类间差异	Class I 针对 CD8+ T 细胞（8-11aa）；Class II 针对 CD4+ T 细胞（13-17aa核心），槽口两端开放。

临床应用

1. **新抗原疫苗研发**：通过生物信息学流程（如 MuPeXI, pVACseq）预测肿瘤体细胞突变产生的肽段与患者自身 HLA 的亲和力，从而锁定免疫原性最强的靶点。 2. **质谱免疫组学 (Immunopeptidomics)**：通过液质联用技术从肿瘤组织表面洗脱并鉴定真实存在的 pMHC，验证算法预测的亲和力准确性。 3. **靶点特异性评估**：在 CAR-T治疗 或 TCR-T 开发中，用于预测工程化受体是否会与非靶向的高亲和力正常肽段发生交叉反应（脱靶效应）。

参考文献

• [1] Nielsen M, et al. NetMHCpan-4.0: Improved Prediction of MHC Antigen Presentation. J Immunol, 2017.
• [2] Bulik-Sullivan B, et al. Deep learning using tumor HLA peptide mass spectrometry datasets improves neoantigen prediction. Nature Biotechnology, 2018.
• [3] Wells DK, et al. Key Parameters of Tumor Epitope Immunogenicity Revealed Through a Large-Scale Database. Cancer Cell, 2020.

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