新抗原筛选

新抗原筛选 (Neoantigen Screening)

基于多组学数据的新抗原预测与筛选流程
核心定义	识别具有免疫原性的肿瘤特异性突变
支撑技术	NGS, 深度学习, 质谱免疫肽段组
关键参数	HLA亲和力, 表达量, 外源性评分
临床目标	个体化疫苗设计, TCR-T 靶点发现

新抗原筛选（Neoantigen Screening/Prediction）是指通过生物信息学与免疫学手段，从肿瘤细胞的海量体细胞突变中鉴定出能够被患者自身免疫系统（主要是 T 细胞）识别并产生免疫应答的特异性抗原片段的过程。

新抗原（Neoantigen）由肿瘤特异性的基因变异（如 SNV、Indel、融合基因等）产生，不存在于正常组织中。由于其逃避了胸腺的中枢免疫耐受，具有极强的免疫原性。新抗原筛选的准确性直接决定了新抗原疫苗及个体化细胞治疗（如 TCR-T）的成败。该过程涉及从基因组测序、HLA分型到肽段-MHC结合力预测等一系列复杂的计算与验证步骤。

核心技术逻辑

新抗原筛选是一个多层级的过滤过程，旨在从成千上万个突变中找出极少数的“真抗原”：

   突变鉴定 (WES/WGS)
   →
   表达验证 (RNA-seq)
   →
   MHC 结合力预测与免疫原性评估

筛选维度与临床特征客观评估

基于目前精准免疫学公认的标准，新抗原筛选的关键评价指标分析如下。

新抗原筛选关键技术指标分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
HLA-MHC 亲和力	筛选的核心门槛。利用 NetMHCpan 等深度学习算法预测突变肽段与患者HLA分型分子的结合稳定性（IC50 < 500nM）。这是抗原能被呈递到细胞表面的前提。
肿瘤表达丰度	基于 RNA-seq 的基因表达定量（TPM）。只有在高表达的转录本中产生的突变肽段才具有足够的密度被 T 细胞识别。低表达突变通常在筛选中被剔除。
免疫原性评分	评估突变肽段与野生型肽段的差异度（Agretopicity）。差异越大，越容易被视为“异物”。此外，需考虑肽段在 TCR 接触位点的理化性质。
质谱免疫组验证	通过直接鉴定洗脱的 MHC-肽段复合物（Immunopeptidomics），为预测算法提供最真实的验证数据。这是解决算法“高假阳性率”问题的关键技术路径。

技术挑战与前沿趋势

目前新抗原筛选领域仍面临显著挑战：

• **假阳性率高**：预测为强结合的肽段中，仅有 1%-5% 能真正诱导 T 细胞应答。
• **HLA 分型复杂性**：罕见 HLA 亚型的预测模型准确度仍需提升。
• **异质性问题**：如何针对主干突变（Clonal mutations）而非分支突变进行筛选，以防止免疫逃逸。
• **计算速度**：在个体化疫苗制造中，需在数天内完成数亿次模拟运算。

参考文献

• [1] Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 2017.
• [2] Bulik-Sullivan B, et al. Deep learning using tumor HLA peptide mass spectrometry data improves neoantigen identification. Nature Biotechnology, 2018.
• [3] Wells DK, et al. Key Parameters of Tumor Epitope Immunogenicity Revealed Through a Consortium Approach. Cancer Cell, 2020.
• [4] 肿瘤个体化新抗原生物信息学筛选专家共识（2025 修订版）：算法准确性评价标准与临床验证路径。
• [5] NetMHCpan 5.0: Improved prediction of MHC-I peptide binding using large-scale immunopeptidomics data.

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