NRAS

NRAS (Neuroblastoma RAS)

NRAS 蛋白结构及其在信号转导中的位置示意图
基因全称	Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog
基因定位	1号染色体短臂 (1p13.2)
蛋白类型	小 GTP 酶 (Small GTPase)
核心通路	MAPK/ERK, PI3K/AKT

NRAS（Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog）是 RAS 基因家族的三大核心成员之一（另外两个为 KRAS 和 HRAS）。该基因编码一种具有 GTP 酶活性的蛋白，作为细胞膜上的“分子开关”，在调节细胞增殖、分化和存活的信号转导通路中发挥关键作用。

在生理状态下，NRAS 通过结合 GTP（激活态）和 GDP（失活态）的循环来精确控制信号传导。当 NRAS 发生激活性突变（常见于第 12、13 或 61 号密码子）时，蛋白会锁定在 GTP 结合的激活状态，导致下游致癌信号通路的持续开放。NRAS 突变在多种恶性肿瘤中具有高度流行性，特别是黑色素瘤、急性髓系白血病（AML）及甲状腺癌。

分子机制与致癌路径

NRAS 突变通过旁路激活和反馈抑制失灵，驱动肿瘤细胞的恶性进展：

   NRAS 突变 (Q61/G12)
   →
   下游 MAPK/ERK 持续激活
   →
   失控性细胞周期与抗凋亡

临床特征与治疗策略客观评估

基于目前肿瘤分子生物学证据，NRAS 在不同瘤种中的分布及治疗现状分析如下。

NRAS 临床特征与突变分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
黑色素瘤关联性	约 15%-25% 的皮肤黑色素瘤携带 NRAS 突变。Q61 (Q61L/R) 是最常见的突变类型，其往往预示着较高的侵袭性和对常规 BRAF 抑制剂的固有耐药。
血液肿瘤特征	在急性髓系白血病（AML）中，NRAS 突变与骨髓增殖异常密切相关。虽然其目前多被视为预后中性，但常作为微小残留病（MRD）监测的重要分子指标。
治疗靶向挑战	直接抑制 NRAS 蛋白极具挑战。目前的策略主要集中于抑制下游效应因子（如 MEK 抑制剂）或联合免疫检查点抑制剂。近年来，针对 NRAS 的新型降解剂和高亲和力小分子正处于临床前开发阶段。
检测技术规范	临床推荐使用NGS大 Panel 对 NRAS 外显子 2、3、4 进行覆盖检测。对于黑色素瘤和结直肠癌患者，NRAS 状态是制定精准分型及后续靶向决策的基础。

关联核心概念

• **KRAS / HRAS**：NRAS 的同源基因，共同构成 RAS 癌基因家族。
• **MEK抑制剂**：通过抑制 NRAS 下游效应因子来控制肿瘤进展的策略。
• **精准分型 (Precision Subtyping)**：根据 NRAS 突变状态对黑色素瘤等疾病进行的分子归类。
• **NGS (二代测序)**：识别 NRAS 突变位点的主流临床技术。

参考文献

• [1] Pylayeva-Gupta Y, et al. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nature Reviews Cancer, 2011.
• [2] Hodis E, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell, 2012.
• [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Melanoma - Management of patients with NRAS mutations.
• [4] Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research, 2012.
• [5] NRAS 突变黑色素瘤诊疗专家共识（2025 修订版）：分子病理诊断、MEK 抑制剂应用与免疫联合路径建议。

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