ALK

ALK 基因 / 蛋白

ALK 激酶结构域与融合模式图

📋 临床关键参数 (点击展开)

突变类型	基因重排 (融合)
优势癌种	NSCLC (3%-5%)
检测标准	IHC (Ventana), FISH, NGS
药物代际	style="padding: 1, 2, 3 代 TKI"

ALK（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。在生理状态下，ALK 在神经系统的发育中起作用，但在成人组织中表达极低。

当 ALK 基因发生倒位或易位，与另一个基因（最常见的是 EML4）融合时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，从而激活下游致癌信号通路（如 MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT）。由于这类患者对靶向药物反应极佳，ALK 融合常被临床医生称为“钻石突变”。

分子机制

ALK 阳性肿瘤最主要的驱动形式是 **EML4-ALK** 融合。

   EML4-ALK (Fusion)
   →
   RAS / RAF / MEK / ERK
   &
   JAK / STAT3

检测技术对比：实话实说

临床上检测 ALK 融合的方法较多，每种技术都有其客观的“短板”。

ALK 检测技术的客观评价

检测方法	优势 (Pros)	局限 (Cons)
IHC (免疫组化)	速度快、便宜；Ventana D5F3 是筛查金标准	无法得知具体融合伴侣，存在假阳性可能
FISH (荧光原位杂交)	经典的判读方法，不受融合伴侣限制	昂贵、对样本质量要求高，无法测突变
NGS (二代测序)	可同时检测多个驱动基因及融合伴侣	周期长 (1-2周)；存在漏检部分复杂易位的风险

靶向治疗与耐药现实

1. 药物迭代

ALK 阳性患者的生存期由于 TKI 药物的迭代而显著延长：

• 一代 (克唑替尼)：开创了靶向时代，但入脑能力弱，易复发。
• 二代 (阿来替尼、布格替尼)：目前临床一线的主流选择，具有强大的脑转移控制能力。
• 三代 (洛拉替尼)：专门针对二代耐药设计，能覆盖绝大多数抗性突变（如 G1202R）。

2. 实话实说：耐药不可避免

尽管被称为“钻石突变”，但几乎所有患者最终都会面临耐药。

• **耐药机制**：约 50% 的耐药由 ALK 激酶区的二次突变引起（如 G1202R, L1196M），另 50% 则是由于旁路激活（如 MET 扩增、HER2 突变）。
• **临床现状**：一旦三代洛拉替尼耐药，目前的后续治疗方案往往仅剩化疗或参加临床试验，这是目前 ALK 治疗中的主要困境。

参考文献

肺癌精准治疗与分子靶点