第四代EGFR-TKI研发进展

第四代 EGFR-TKI 研发进展跟踪

由于第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）在发生 C797S 顺式突变（Cis）后，临床上尚无标准靶向方案，因此研发能够同时抑制 $Exon 19del/L858R$、$T790M$ 和 $C797S$ 的“第四代抑制剂”成为精准肿瘤学的核心攻效点。

药物代号	开发企业	作用机制 / 靶点特性	临床阶段	核心竞争优势
BLU-945	Blueprint Medicines	高选择性三突变抑制剂（19del/L858R + T790M + C797S）	临床 I/II 期	能够强效抑制三突变，且对野生型 EGFR 具有极高的选择性，副作用较小。
BLU-701	Blueprint Medicines	针对双突变（19del/L858R + C797S）及三突变	临床 I/II 期	具有极佳的血脑屏障穿透能力，适用于伴有脑转移的患者。
BBT-176	Bridge Biotherapeutics	三突变（Triple Mutant）抑制剂	临床 I/II 期	针对 C797S 顺式突变具有强效活性，是首批进入临床的四代药物之一。
BDTX-1535	Black Diamond Therapeutics	MasterKey 广谱抑制剂	临床 I 期	除了 C797S，还能覆盖多种罕见的 EGFR 突变及胶质母细胞瘤相关的突变。
DA-4523	DAEWOONG Pharmaceutical	非共价结合四代抑制剂	临床前/I 期	采用创新的非共价结合模式，旨在克服 C797 位点丢失后的结合难题。
SH-1028	南京圣和药业	国产原研高选择性四代 TKI	临床 I 期	中国自主研发，针对奥希替尼耐药后的 C797S 突变表现出良好的初步安全性。
SY-5007	首药控股	强效 EGFR C797S 抑制剂	临床 I 期	优化了药代动力学特性，旨在延长药物在体内的有效浓度时间。

研发难点与挑战

1. 活性与选择性的平衡：在抑制突变型的同时，如何避免对野生型（Wild-type）EGFR 的抑制，以减少皮疹、腹泻等毒副作用。 2. 血脑屏障（BBB）穿透：肺癌患者晚期常伴有脑转移，四代药必须具备优秀的入脑能力。 3. 耐药机制演化：研究发现，四代药使用后可能出现 L718Q 等新的突变位点，需提前布局联合用药。