G12D
来自医学百科
| KRAS G12D 突变 | |
|---|---|
| 220px （突变蛋白结构示意） | |
| 突变类型 | 错义突变 (Missense Mutation) |
| 基因位置 | KRAS 基因，外显子 2，密码子 12 |
| 氨基酸改变 | 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp) |
| 主要相关肿瘤 | 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| 药物研发状态 | 临床试验阶段 (I/II期) (尚无FDA批准的小分子抑制剂) |
| 代表性在研药物 | MRTX1133 (Mirati/BMS) RMC-9805 (Revolution) Afami-cel (TCR-T疗法) |
KRAS G12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 基因致癌突变之一，也是目前抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine, G）被天冬氨酸（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
与近年来已被攻克（有上市药物，如索托拉西布）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点[1]。根据中国最新的肿瘤学综述，针对 G12D 的药物开发难度在于其缺乏易于共价结合的半胱氨酸残基，且天冬氨酸的侧链空间位阻较大[2]。
流行病学
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
- **胰腺癌**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
- **结直肠癌**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关[3]。
- **非小细胞肺癌**：约占 4% - 5%（在肺癌中 G12C 更常见）。
药物研发挑战
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
- **化学结构的差异**：
- **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物与其形成**共价键**，从而“锁死”蛋白。
- **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸的侧链较短且极性强，缺乏适合形成共价键的基团，且空间位阻大，导致传统的小分子抑制剂难以结合。
最新治疗进展
尽管挑战巨大，针对 G12D 的疗法在近期取得了突破性进展：
1. 非共价小分子抑制剂
- **MRTX1133**：由 Mirati（现属百时美施贵宝）研发。这是一种强效、选择性、**非共价**的 KRAS G12D 抑制剂。它通过模拟转换态来高亲和力地结合 G12D 蛋白。临床前数据显示其能显著抑制胰腺癌模型的肿瘤生长[1]。
- **HRS-4642**：中国药企（恒瑞医药）自主研发的 KRAS G12D 抑制剂，目前正在进行临床试验，初步数据显示了良好的安全性与耐受性。
2. 细胞疗法 (TCR-T)
鉴于 G12D 蛋白位于细胞内，抗体难以接触，利用 T 细胞受体 (TCR) 识别细胞表面呈递的突变多肽成为一种新策略。
- **Afamitresgene autoleucel (Afami-cel)**：一种靶向 KRAS G12D 的 TCR-T 细胞疗法。早期临床数据显示，在多线治疗失败的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，部分患者实现了肿瘤显著缩小[4]。
3. 泛-KRAS 抑制剂 (Pan-KRAS)
新一代抑制剂（如 RMC-6236）旨在抑制所有形式的活性 KRAS（包括 G12D、G12V 等），这类药物可能解决单一突变抑制剂的耐药问题。
参见
参考文献
- ↑ 1.0 1.1 Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133.
- ↑ 王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. 中国药科大学学报. 2024;55(1):1-10.
- ↑ 李某, 等. KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展. 中国癌症杂志. 2024;34(11).
- ↑ Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022;386:2112-2119.