同源重组缺陷

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同源重组缺陷 (HRD) 是目前肿瘤精准治疗中最复杂的生物标志物之一。它是 [[BRCA1/2]] 概念的“扩容”——它解释了为什么还有大约 25% 的患者虽然没有 BRCA 突变，却依然能从 [[PARP抑制剂]] 中获益（因为她们具有 BRCAness 特征）。

同源重组缺陷

文件:HRD Genomic Scarring.jpg
HRD 与基因组瘢痕：当同源重组修复功能缺失时，细胞被迫使用易错的修复途径（如 NHEJ），导致染色体发生大量的缺失、插入和重排，形成永久性的“基因组瘢痕”。

同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，简称 HRD），是指肿瘤细胞无法通过高保真的同源重组修复 (HRR) 途径来修复 DNA 双链断裂 (DSB) 的一种功能状态。

HRD 导致基因组极度不稳定，产生特征性的“基因组瘢痕” (Genomic Scar)。临床上，HRD 阳性是评估肿瘤对铂类化疗药物敏感性的指标，更是扩充 PARP抑制剂 适用人群（从单纯 BRCA 突变扩展到 HRD 阳性群体）的关键生物标志物。

基本信息

中文名称 同源重组缺陷
英文名称 Homologous Recombination Deficiency (HRD)
核心特征 无法修复 DNA 双链断裂 $\rightarrow$ 基因组不稳定
构成比例 BRCA 突变 (约占50%) + 野生型 HRD (约占50%)
检测指标 基因组瘢痕评分 (LOH + TAI + LST)
核心应用 预测卵巢癌、乳腺癌对 PARP抑制剂 的疗效

发生机制

DNA 双链断裂是细胞面临的最致命损伤。

  1. 正常细胞：利用同源重组 (HR) 途径，以未受损的姐妹染色单体为模板，精准无误地修复断裂。
  2. HRD 细胞：由于 BRCA1/2 或其他 HR 通路基因（如 PALB2, RAD51）功能缺失，细胞被迫启用非同源末端连接 (NHEJ) 等替代途径。
    • 后果：NHEJ 是一种“易错”的修复方式，它直接将断裂的 DNA 强行连接，往往导致碱基的丢失、插入或染色体片段的错配。
    • 累积：长此以往，基因组中留下了大量结构变异的痕迹，即基因组瘢痕。

HRD 的成因 (不仅仅是 BRCA)

HRD 是一个广泛的表型，其成因包括但不限于：

  • BRCA1/2 突变：最常见的原因（胚系或体细胞突变）。
  • 其他 HR 基因突变：包括 ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51 等（统称为 HRR 基因面板）。
  • 表观遗传沉默：如 BRCA1 基因启动子的高甲基化（导致蛋白不表达，虽然基因序列没突变）。
  • 未知机制：部分患者表现出 HRD 表型，但找不到明确的致病突变。

临床检测：基因组瘢痕评分

由于导致 HRD 的原因太复杂（涉及几十个基因及甲基化），临床上通常不一个个测基因，而是直接检测“后果”——即通过 二代测序 (NGS) 计算基因组瘢痕评分 (Genomic Instability Score, GIS)。

主流评分模型（如 Myriad MyChoice）综合了以下三个指标：

  1. 杂合性丢失 (LOH)：Loss of Heterozygosity。
  2. 端粒等位基因不平衡 (TAI)：Telomeric Allelic Imbalance。
  3. 大片段迁移 (LST)：Large-scale State Transitions。
  • 判定标准：通常将 BRCA 突变 或 GIS 评分 $\ge 42$ 分 定义为 HRD 阳性。

临床应用

1. 卵巢癌 (最大获益领域)

约 50% 的高级别浆液性卵巢癌患者存在 HRD。

  • 治疗决策：在一线维持治疗中，HRD 阳性患者使用 PARP抑制剂（联合或不联合贝伐珠单抗）的无进展生存期 (PFS) 显著长于安慰剂组。
  • 意义：将 PARP 抑制剂的优势人群从 20% (仅 BRCA 突变) 扩大到了 50% (HRD 阳性)。

2. 乳腺癌与前列腺癌

  • 三阴性乳腺癌 (TNBC)：约 40-50% 表现为 HRD 阳性，对铂类化疗敏感。
  • 前列腺癌：去势抵抗性前列腺癌中，HRR 相关基因突变是使用 PARP 抑制剂的指征。

治疗逻辑：合成致死

HRD 阳性肿瘤对特定药物具有高度敏感性：

  • 铂类化疗（顺铂/卡铂）：造成 DNA 链间交联，需 HR 通路修复。HRD 细胞无法修复，因此对铂类敏感。
  • PARP抑制剂：利用 合成致死 原理。阻断单链修复后，HRD 细胞无法处理继发的双链断裂，导致死亡。

参考文献

  • [1] Ray-Coquard I, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019. (著名的 PAOLA-1 研究：确立了 HRD 检测在卵巢癌中的地位)
  • [2] Watkins JA, et al. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. Breast Cancer Res. 2014.
  • [3] Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016.

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