17-AAG
17-AAG（17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin），通用名 Tanespimycin（坦螺旋霉素），是著名的苯醌安莎霉素类抗生素 Geldanamycin 的半合成衍生物。作为历史上第一个进入临床试验的 HSP90 抑制剂，17-AAG 旨在保留母体化合物对 HSP90 N 端 ATP 口袋的高亲和力，同时降低其严重的肝毒性。它通过阻断 HSP90 的 ATP 酶活性，导致肿瘤细胞中依赖 HSP90 的致癌蛋白（如 HER2, Bcr-Abl, Akt）错误折叠并被泛素-蛋白酶体系统降解。尽管在治疗 HER2 阳性乳腺癌和多发性骨髓瘤中显示出活性，但由于其极差的水溶性和复杂的制剂要求（需使用 Cremophor 等有毒溶剂），其临床开发最终被更易溶解的衍生物（如 17-DMAG）和第二代合成抑制剂所取代。
从毒药到良药：化学改造的逻辑
Geldanamycin 虽然活性极强，但其 17 位的甲氧基非常不稳定，易被亲核攻击，导致严重的肝毒性。17-AAG 的设计逻辑是用一个体积较大的烯丙氨基（Allylamino）取代了甲氧基：
- 降低毒性： 烯丙氨基的引入降低了苯醌环的反应活性，显著减少了对正常肝细胞的氧化损伤。
- 保留活性： 结构研究表明，17 位指向 HSP90 结合口袋的溶剂暴露区，因此该位置的修饰不会干扰药物与 HSP90 的结合亲和力。
- 肿瘤选择性： 有趣的是，17-AAG 对肿瘤细胞中处于“激活构象”（高亲和力）的 HSP90 复合物的选择性，比对正常细胞中“休眠构象”的 HSP90 高出 100 倍。
临床浮沉：制剂的噩梦
死于“难溶”
尽管 17-AAG 在生物学上被证明是有效的（例如在 HER2 耐药乳腺癌中），但它最终倒在了药剂学的门槛上。
由于它是高度疏水的（亲脂性），必须溶解在含有 DMSO 和 Cremophor EL（一种聚氧乙烯蓖麻油衍生物）的特殊溶剂中才能给药。这些溶剂本身就会引起严重的超敏反应（过敏）、恶心和疲劳，迫使患者在给药前必须接受大量的抗组胺药和激素预处理。这极大地限制了其临床应用和最大耐受剂量。
遗产与演进
虽然 17-AAG 的开发已停止，但它为后续药物铺平了道路：
- 17-DMAG (Alvespimycin)： 在 17 位引入了二甲基氨基乙基，显著提高了水溶性，不再需要有毒溶剂，可口服。
- IPI-504 (Retaspimycin)： 17-AAG 的还原型（氢醌形式），水溶性更好。
- 第二代合成抑制剂： 如 Ganetespib，完全抛弃了安莎霉素骨架，采用间苯二酚结构，彻底解决了溶解度和肝毒性问题。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Schulte TW, Neckers LM. (1998). The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：首次描述了 17-AAG 的生物学特性，证明其保留了母体的抗癌活性但毒性更低，确立了其作为候选药物的地位。
[2] Modi S, et al. (2007). Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG) for patients with HER2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：重要的临床试验结果，证明了通过抑制 HSP90 降解 HER2 是一种有效的策略，即使是在曲妥珠单抗耐药的患者中。
[3] Kamal A, et al. (2003). A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumor selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature.
[点评]：解释了 17-AAG 为什么对肿瘤细胞具有高选择性的分子机制——肿瘤中的 HSP90 处于对药物更敏感的“高亲和力复合物”状态。