托沃拉非尼
托沃拉非尼（Tovorafenib），研发代号 DAY101（原 TAK-580），商品名 Ojemda，是一种口服、脑穿透性的 II 型（Type II）Pan-RAF 抑制剂。与第一代 RAF 抑制剂（如维莫非尼）不同，托沃拉非尼通过结合激酶的 DFG-out（非活性）构象，能够有效阻断以二聚体形式存在的 RAF 激酶。这一特性使其成为治疗 KIAA1549-BRAF 融合驱动的儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 的突破性药物，因为它不仅能抑制融合蛋白的活性，还能避免第一代药物引起的矛盾性激活。2024 年 4 月，FDA 加速批准托沃拉非尼用于治疗复发或难治性 BRAF 融合或突变阳性的 pLGG 患者，使其成为首个获批用于该适应症的系统性疗法。
分子机制：攻克二聚体与血脑屏障
托沃拉非尼的设计解决了传统 BRAF 抑制剂在脑肿瘤和融合突变治疗中的两大痛点。
- II 型抑制模式 (DFG-out Binding)：
第一代抑制剂（Type I，如维莫非尼）结合激酶的活性构象（DFG-in）。当用于治疗 KIAA1549-BRAF 等依赖二聚化的融合突变时，结合一个单体会导致另一个单体反常激活（Paradoxical Activation）。托沃拉非尼作为 II 型抑制剂，结合激酶的非活性构象（DFG-out），能够同时抑制二聚体中的两个单体，从而有效阻断 BRAF 融合蛋白和 BRAF V600 突变蛋白的信号传导。 - 中枢神经系统穿透 (CNS Penetration)：
pLGG 是儿童最常见的脑肿瘤。大多数激酶抑制剂是大分子或 P-糖蛋白的底物，难以穿透血脑屏障 (BBB)。托沃拉非尼经过化学结构优化，表现出极高的脑/血浆浓度比，能够有效进入中枢神经系统，直接作用于颅内肿瘤组织。
[Image:Tovorafenib_mechanism_type_II_binding.png|100px|托沃拉非尼 II 型结合模式与二聚体阻断]
临床里程碑：FIREFLY-1 研究
改变 pLGG 治疗格局
基于关键的 II 期临床试验 FIREFLY-1 (NCT04775485)，FDA 加速批准了托沃拉非尼。
研究数据亮点：
• 入组患者： 6 个月至 25 岁的复发/难治性 pLGG 患者，携带 BRAF 融合、重排或 V600 突变。
• 总缓解率 (ORR)： 达到 67%（RANO-LGG 标准），其中部分患者获得完全缓解。
• 持久性： 中位缓解持续时间 (mDOR) 达到 16.6 个月。
• 安全性： 最常见的副作用包括头发颜色改变（变浅）、疲劳、斑丘疹和皮肤干燥。相比于 MEK 抑制剂，其皮肤毒性和痤疮样皮疹的发生率和严重程度通常可控。
| 对比维度 | 第一代 RAF 抑制剂 (维莫非尼/达拉非尼) |
托沃拉非尼 (Tovorafenib) |
|---|---|---|
| 抑制类型 | Type I (活性单体) | Type II (Pan-RAF/二聚体) |
| BRAF 融合疗效 | 无效 / 有害 (反常激活) | 高效 (阻断二聚体) |
| 脑穿透能力 | 有限 | 高 (专为中枢神经系统设计) |
| 给药频率 | 每日两次 (BID) | 每周一次 (QW) (提高儿童依从性) |
未来展望：不仅限于儿童
除了 pLGG，托沃拉非尼的潜力正在向成人实体瘤扩展。
- 黑色素瘤与成人胶质瘤：
正在进行的 FIRELIGHT-1 试验探索其在携带 BRAF 融合或突变的成人实体瘤及黑色素瘤中的疗效。 - 联合用药：
与 MEK 抑制剂或其他靶向药物的联合使用，旨在进一步克服耐药并覆盖 NRAS 突变等更广泛的 MAPK 通路异常。
学术参考文献与权威点评
[1] Kilburn LB, et al. (2024). The Type II RAF Inhibitor Tovorafenib in Relapsed/Refractory Pediatric Low-Grade Glioma: Phase 2 FIREFLY-1 Study Results. Nature Medicine. 2024;30:207-217.
[学术点评]：关键试验。详细报告了 FIREFLY-1 的数据，证实了托沃拉非尼在多线治疗失败后的 pLGG 患儿中具有快速、持久的抗肿瘤活性，是 FDA 批准的核心依据。
[2] Sun Y, et al. (2017). Discovery of MLN2480 (TAK-580), a potent and selective Pan-RAF kinase inhibitor with optimal brain penetration. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2017;15(27):367-371.
[学术点评]：药物发现。阐述了托沃拉非尼（原名 MLN2480）的化学结构优化过程，重点在于如何平衡对 Pan-RAF 的强效抑制与通过血脑屏障的能力。
[3] Packer RJ, et al. (2017). Pediatric Low-Grade Gliomas: Implications of the Biologic Era. Neuro-Oncology. 2017;19(6):750-761.
[学术点评]：疾病背景。综述了 pLGG 的分子生物学特征，强调了 MAPK 通路激活（尤其是 BRAF 融合）在 pLGG 中的普遍性，为靶向治疗提供了理论基础。