ALK

ALK (间变性淋巴瘤激酶)

ALK 激酶结构域与经典融合模式图
突变本质	基因重排 (染色体易位)
常见伴侣	EML4 (约 80%)
临床频率	NSCLC 约 3% - 7%
核心药物	阿来替尼、洛拉替尼

ALK（间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种属于受体酪氨酸激酶家族的蛋白质。在健康成年组织中，ALK 几乎不表达；但当其基因发生重排并与伴侣基因（如 EML4）融合后，会产生持续激活的激酶活性。由于 ALK 阳性患者对靶向药物展现出极高的初期缓解率，该靶点在临床上常被称为“钻石突变”。

信号转导机制

融合后的 ALK 蛋白通过细胞内结构域的自动磷酸化，激活多条下游致癌通路：

   EML4-ALK Fusion
   →
   PI3K / AKT / mTOR
   &
   RAS / RAF / MEK / ERK

检测技术的客观评价

实话实说，目前尚无一种检测方法是完美的，临床决策通常需要结合多种技术。

主流 ALK 检测技术实话实说

检测手段	优势 (Pros)	局限 (Cons)
IHC (D5F3)	快速、廉价，蛋白质水平表达即视为阳性	无法提供基因融合断点的具体信息
NGS (二代测序)	可同时发现融合伴侣及耐药突变	周期长 (1-2周)；对某些复杂内含子重排存在漏检风险
FISH (荧光杂交)	曾是金标准，可直接观察基因断裂	操作复杂、读数主观性强，对组织质量要求极高

药物迭代与耐药现实

ALK 抑制剂经历了三代技术迭代，但耐药仍是不可回避的客观事实。

1. 1. 1. 1. 药物代际分布

• **第一代 (克唑替尼)**：开创了 ALK 靶向治疗先河，但由于无法穿透血脑屏障，患者易发生脑转移。
• **第二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的一线标准治疗，入脑能力强，显著延长了无进展生存期（PFS）。
• **第三代 (洛拉替尼)**：专门针对二代药耐药后的突变（如 G1202R）设计。

1. 1. 1. 2. 就事论事：耐药机制困境

尽管药物不断升级，但耐药不可避免。

• **激酶区突变**：约 50% 的耐药源于 ALK 自身的二次突变，如“守门员”突变 G1202R。
• **旁路激活**：另一半耐药则通过其他通路（如 MET 扩增、BRAF 突变）绕过 ALK 信号。
• **实话实说**：一旦三代药物耐药，目前的后续治疗选择非常有限，通常仅能回归化疗或寻找临床试验方案。

参考文献

肿瘤精准医疗与分子靶点导航