第四代EGFR-TKI研发进展
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第四代 EGFR-TKI 研发进展跟踪
由于第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）在发生 C797S 顺式突变（Cis）后，临床上尚无标准靶向方案，因此研发能够同时抑制 $Exon 19del/L858R$、$T790M$ 和 $C797S$ 的“第四代抑制剂”成为精准肿瘤学的核心攻效点。
| 药物代号 | 开发企业 | 作用机制 / 靶点特性 | 临床阶段 | 核心竞争优势 |
|---|---|---|---|---|
| BLU-945 | Blueprint Medicines | 高选择性三突变抑制剂（19del/L858R + T790M + C797S） | 临床 I/II 期 | 能够强效抑制三突变，且对野生型 EGFR 具有极高的选择性，副作用较小。 |
| BLU-701 | Blueprint Medicines | 针对双突变（19del/L858R + C797S）及三突变 | 临床 I/II 期 | 具有极佳的血脑屏障穿透能力，适用于伴有脑转移的患者。 |
| BBT-176 | Bridge Biotherapeutics | 三突变（Triple Mutant）抑制剂 | 临床 I/II 期 | 针对 C797S 顺式突变具有强效活性，是首批进入临床的四代药物之一。 |
| BDTX-1535 | Black Diamond Therapeutics | MasterKey 广谱抑制剂 | 临床 I 期 | 除了 C797S，还能覆盖多种罕见的 EGFR 突变及胶质母细胞瘤相关的突变。 |
| DA-4523 | DAEWOONG Pharmaceutical | 非共价结合四代抑制剂 | 临床前/I 期 | 采用创新的非共价结合模式，旨在克服 C797 位点丢失后的结合难题。 |
| SH-1028 | 南京圣和药业 | 国产原研高选择性四代 TKI | 临床 I 期 | 中国自主研发，针对奥希替尼耐药后的 C797S 突变表现出良好的初步安全性。 |
| SY-5007 | 首药控股 | 强效 EGFR C797S 抑制剂 | 临床 I 期 | 优化了药代动力学特性，旨在延长药物在体内的有效浓度时间。 |
研发难点与挑战
1. 活性与选择性的平衡：在抑制突变型的同时，如何避免对野生型（Wild-type）EGFR 的抑制，以减少皮疹、腹泻等毒副作用。 2. 血脑屏障（BBB）穿透：肺癌患者晚期常伴有脑转移，四代药必须具备优秀的入脑能力。 3. 耐药机制演化：研究发现，四代药使用后可能出现 L718Q 等新的突变位点，需提前布局联合用药。
参考文献
第四代 EGFR-TKI 全球临床试验与招募信息
对于出现 C797S 顺式突变（Cis-mutation）的患者，参加临床试验（Clinical Trials）是目前获取前沿治疗方案的主要途径。以下为全球范围内针对该靶点的主要在研药物及其临床招募详情：
| 药物代号 | NCT 编号 | 试验阶段 | 核心入组中心（部分） | 招募状态 (Status) |
|---|---|---|---|---|
| BLU-945 | NCT04862780 | 临床 I/II 期 (SYMPHONY) | MD Anderson Cancer Center (美国) Memorial Sloan Kettering (美国) 上海市胸科医院 (中国) |
正在招募 (Recruiting) |
| BLU-701 | NCT05153408 | 临床 I/II 期 (HARMONY) | Dana-Farber Cancer Institute (美国) 首尔大学医院 (韩国) 广东省人民医院 (中国) |
正在招募 (Recruiting) |
| BBT-176 | NCT04820023 | 临床 I/II 期 | 三星首尔医院 (韩国) 延世大学癌症中心 (韩国) |
正在招募 (Recruiting) |
| BDTX-1535 | NCT05252416 | 临床 I 期 | 迈阿密大学癌症中心 (美国) 田纳西州肿瘤中心 (美国) |
正在招募 (Recruiting) |
| SH-1028 | NCT04277494 | 临床 I/II 期 | 上海交通大学医学院附属胸科医院 (中国) 北京协和医院 (中国) |
正在招募 (Recruiting) |
| SY-5007 | NCT05118711 | 临床 I 期 | 中山大学附属肿瘤中心 (中国) 中国医学科学院肿瘤医院 (中国) |
正在招募 (Recruiting) |
| TBD-001 | N/A (临床前) | 临床前研究 | SinoCellGene 合作实验室 (研发中) | 准备中 (Planned) |
招募助手使用说明 (Clinical Recruitment Guide)
- NCT 编号用途：NCT（National Clinical Trial）是由美国国立医学图书馆（NLM）分配的唯一编号。患者或医生可根据此编号在 ClinicalTrials.gov 查询详细的入排标准（Inclusion/Exclusion Criteria）。
- 筛选条件建议：
相关中心简介
- MD Anderson Cancer Center：全球顶尖癌症中心，BLU-945 全球多中心研究的主要牵头单位。
- 上海市胸科医院：国内肺癌临床研究的核心基地，主持多项国产及进口四代 TKI 的早期临床研究。