Daraxonrasib
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Daraxonrasib（研发代号：RMC-6236）是一种口服的、强效的、多选择性 RAS(ON) 抑制剂，由 Revolution Medicines 公司开发。它是一种具有创新机制的“三复合物”（Tri-complex）抑制剂，主要用于治疗携带 RAS 突变（如 KRAS、NRAS 或 HRAS 的 G12X、G13X、Q61X 突变）的恶性肿瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)[1]。
2024年，Daraxonrasib 获得了美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。
作用机制
Daraxonrasib 是一种非共价的 RAS(ON) 抑制剂。与传统的 KRAS G12C 抑制剂不同，Daraxonrasib 不直接结合 RAS 蛋白的非活性状态（GDP结合态），而是利用一种独特的“分子胶”机制：
- 药物首先在细胞内与伴侣蛋白 亲环素A (Cyclophilin A, CypA) 结合，形成二元复合物。
- 该二元复合物随后特异性地结合到活化状态（GTP结合态）的 RAS 蛋白表面。
- 形成的三元复合物（RAS(ON)-Drug-CypA）通过空间位阻，阻断了 RAS 与其下游效应分子（如 RAF、PI3K 等）的相互作用，从而抑制 RAS-MAPK 信号通路的异常激活[2]。
这种机制使得 Daraxonrasib 能够广泛抑制多种常见的 RAS 突变体（Pan-RAS 抑制）。
临床研究
Daraxonrasib 目前处于后期临床开发阶段。
- **RMC-6236-001 (Phase 1/1b)**: 这是一项多中心、剂量递增和剂量扩展研究，评估了 Daraxonrasib 单药治疗晚期实体瘤患者的安全性。早期数据显示，该药物在经过多线治疗的胰腺癌和非小细胞肺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性[3]。
- **RASolute 302 (Phase 3)**: 2024年启动的一项全球性 III 期临床试验，旨在评估 Daraxonrasib 对比标准及化疗在二线治疗转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中的疗效。
参见
参考资料
- ↑ Nichols RJ, et al.. RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, oral tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor. Nature. 2024. Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.
- ↑ Scientific Approach: RAS(ON) Inhibitors. Revolution Medicines [2025-12-22].
- ↑ 模板:Cite conference