G12D
来自医学百科
| KRAS G12D 突变 | |
|---|---|
| 220px （突变蛋白结构示意） | |
| 突变类型 | 错义突变 (Missense Mutation) |
| 基因位置 | KRAS 基因，外显子 2，密码子 12 |
| 氨基酸改变 | 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp) |
| 主要相关肿瘤 | 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| 药物研发状态 | 临床试验阶段 (I/II期) (尚无FDA批准的小分子抑制剂) |
| 代表性在研药物 | MRTX1133 (Mirati/BMS) HRS-4642 (恒瑞医药) JAB-23400 (加科思) Afami-cel (TCR-T疗法) |
KRAS G12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine, G）被天冬氨酸（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
与近年来已被攻克（有上市药物，如索托拉西布）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。
流行病学
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
- **胰腺癌**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
- **结直肠癌**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
- **非小细胞肺癌**：约占 4% - 5%。
药物研发挑战
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
- **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物形成**共价键**锁死蛋白。
- **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸缺乏适合形成共价键的基团，且侧链空间位阻大，这要求药物必须具备极高的亲和力才能通过**非共价**方式结合。
全球前沿进展
1. 美国：MRTX1133
由 Mirati（现属百时美施贵宝）研发的 MRTX1133 是目前全球进展最快的非共价 G12D 抑制剂，临床前数据优异，正在进行临床试验[1]。
2. 细胞疗法 (TCR-T)
- **Afami-cel**：利用 T 细胞受体识别 G12D 突变肽段，在部分晚期胰腺癌患者中实现了肿瘤消退[2]。
中国药企研发进展
中国制药企业在 KRAS G12D 领域紧跟全球第一梯队，部分管线已进入临床阶段，展现了“中国创新” (First-in-class / Best-in-class) 的潜力。
- **恒瑞医药 (HRS-4642)**：
- **地位**：中国首个、全球前三获批临床的 KRAS G12D 高选择性小分子抑制剂。
- **机制**：通过非共价结合方式，高亲和力地阻断 G12D 突变蛋白与效应蛋白的相互作用。
- **临床数据**：在 2023 ESMO 大会上披露的 I 期数据显示，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌）中展现了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性[3]。
- **加科思 (JAB-23400)**：
- **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
- **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。
参见
参考文献
- ↑ Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133.
- ↑ Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022;386:2112-2119.
- ↑ Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress. 2023. 引用错误：无效
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