Myc
Myc（c-Myc）是由基因 MYC 编码的转录因子，属于 bHLH-LZ 家族。它是人类癌症中最臭名昭著的原癌蛋白（Proto-oncogene），在超过 70% 的人类肿瘤中处于过度激活状态。Myc 与其必需伴侣 Max 形成异二聚体，结合 DNA 上的 E-box 序列（CACGTG），调控着全基因组约 15% 的基因表达。Myc 的核心功能是作为“通用转录放大器”，驱动核糖体生物合成、细胞周期进程和Warburg效应（糖酵解重编程）。尽管 Myc 被视为癌症治疗的“圣杯”，但由于其缺乏疏水结合口袋的固有无序（IDP）特性，长期以来被认为是“不可成药”的靶点，直到近期 Omomyc 和 PROTAC 技术的出现才带来转机。
分子机制：无序中的秩序
Myc 是一个功能极其强大的转录因子，但它必须遵循严格的分子规则才能发挥作用：
[Image:Myc_transcriptional_amplification_mechanism]
- 必需二聚化 (Obligate Heterodimerization)：
单体的 Myc 蛋白是不稳定的且没有功能的。它必须通过其 bHLH-LZ 结构域与 Max 蛋白形成异二聚体。Max 是 Myc 的“锚”，帮助其稳定并识别 DNA；而 Myc 含有转录激活域（TAD），负责招募 HATs（如 GCN5）和 P-TEFb，从而启动转录。 - 通用放大器 (Universal Amplifier)：
传统观点认为 Myc 调控特定的一组基因。然而，最新模型表明，Myc 会结合到几乎所有活跃的启动子和增强子区域，非线性地放大细胞内已经开启的转录程序。这就解释了为什么 Myc 驱动的肿瘤生长极快——它给所有生长相关的基因都踩了一脚油门。 - 固有无序 (Intrinsically Disordered)：
在未结合 Max 和 DNA 时，Myc 的大部分区域（特别是 N 端 TAD）是无固定结构的。这种“像面条一样”的特性使得传统的小分子药物找不到固定的结合口袋（Pocket），这是 Myc 长期难以成药的根本原因。
肿瘤成瘾：癌基因之王
Myc 驱动的三大效应
1. 核糖体生物合成： Myc 直接激活 Pol I 和 Pol III，大量制造 rRNA 和 tRNA，为癌细胞的快速分裂提供物质基础。
2. 代谢重编程 (Warburg Effect)： Myc 上调糖酵解酶（如 LDHA, HK2）和谷氨酰胺转运体，即使在有氧条件下也强行进行糖酵解。
3. 免疫逃逸： Myc 上调 CD47 ("Don't eat me" 信号) 和 PD-L1，帮助肿瘤躲避免疫监视。
攻克“不可成药”：最新策略
| 策略 | 代表药物 | 机制逻辑 |
|---|---|---|
| 显性负性蛋白 | Omomyc (OMO-103) | 一种突变的 Myc 微蛋白，能与 Myc 或 Max 形成无活性的二聚体，物理阻断 Myc 结合 DNA。已进入临床试验。 |
| 表观遗传阻断 | BET抑制剂 (JQ1, OTX015) | Myc 的转录高度依赖 BRD4 (BET家族)。抑制 BRD4 可导致 MYC 基因及其下游靶点迅速“熄火”。 |
| 靶向降解 | Myc-PROTACs | 利用 E3 连接酶（如 CRBN）强行泛素化 Myc 蛋白，将其送入蛋白酶体降解。 |
| G4 稳定剂 | CX-3543 | 稳定 MYC 启动子区域的 G-四链体 (G-quadruplex) 结构，阻碍 RNA 聚合酶的通过，抑制 MYC 转录。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Dalla-Favera R, et al. (1982). Human c-myc onc gene is located on the region of chromosome 8 that is translocated in Burkitt lymphoma cells. PNAS.
[点评]：历史性发现，确立了 Myc 在伯基特淋巴瘤 t(8;14) 易位中的核心地位，开启了癌基因研究的黄金时代。
[2] Dang CV. (1999). c-Myc target genes involved in cell growth, apoptosis, and metabolism. Molecular and Cellular Biology.
[点评]：Chi Van Dang 首次揭示了 Myc 直接调控代谢基因（如 LDH-A），建立了癌基因与 Warburg 效应的直接联系。
[3] Soucek L, et al. (2008). Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature.
[点评]：利用 Omomyc 证明了全身性抑制 Myc 可以清除肿瘤且副作用可控（仅引起可逆的皮肤/肠道改变），打破了“抑制 Myc 会致死”的教条。