G 蛋白偶联受体
G 蛋白偶联受体**（**G Protein-Coupled Receptors**，简称 **GPCRs**）是真核生物中规模最大、功能最丰富的一类膜蛋白受体超家族，包含超过 800 个成员。其共同的结构特征是拥有一条跨越细胞膜七次的 **七次跨膜 α-螺旋**（7TM）链。这些受体能够感知光子、气味、激素及神经递质等多样化的胞外信号，并将其传递给胞内的 **异三聚体 G 蛋白**，进而触发复杂的生化级联反应。**GPCRs** 调控着视觉、嗅觉、味觉以及免疫、神经和代谢等几乎所有生理过程，是现代药理学中最重要的药物靶标类别。
活化逻辑与信号级联
GPCRs 的工作机制被称为“分子开关”，其信号转导过程高度依赖于受体的构象变化及 G 蛋白的核苷酸循环：
- 配体诱导构象改变： 胞外信号分子结合受体后，诱导其跨膜螺旋发生重排，尤其是第六跨膜螺旋（TM6）向外偏移，暴露出胞内侧的 G 蛋白结合位点。
- G 蛋白核苷酸交换： 活化的受体充当 鸟苷酸交换因子（GEF），促使偶联的 $G\alpha$ 亚基释放 GDP 并结合 GTP，导致 $\alpha$ 亚基与 $\beta\gamma$ 复合体解离。
- 效应器活化与放大： 解离后的亚基分别作用于效应酶（如 腺苷酸环化酶 或 磷脂酶 C），产生 第二信使（如 cAMP 或 $IP_3$），在短时间内放大信号。
- 信号终止与脱敏： $G\alpha$ 通过其内源性 GTP 酶活性终止信号。受体则由 GRK 磷酸化并募集 抑制蛋白（Arrestin），介导受体内吞以实现脱敏。
临床矩阵：GPCR 亚家族及其代表性靶点
| 亚家族分类 | 结构/配体特征 | 代表受体 | 相关临床药物 |
|---|---|---|---|
| Class A (Rhodopsin) | 规模最大，结合小分子配体。 | 多巴胺受体, 阿片受体 | 吗啡, 氯氮平 |
| Class B (Secretin) | 具有较大的胞外 N 端，结合多肽激素。 | GLP-1 受体, PTH 受体 | 司美格鲁肽, 特立帕肽 |
| Class C (Glutamate) | 巨大的“捕蝇草”状 N 端。 | 代谢型谷氨酸受体 | 西那卡塞 |
| Class F (Frizzled) | 介导 Wnt 信号，调节发育。 | Frizzled 受体, SMO | 维莫德吉 (Sonidegib) |
治疗范式与前沿方向
- 偏向性激动剂 (Biased Agonists)： 旨在开发仅激活 G 蛋白通路而避开 Arrestin 通路（或反之）的配体，以最大化疗效并减少呼吸抑制等副作用。
- 变构调节剂 (Allosteric Modulators)： 结合在非配体位点，通过改变受体构象来调节天然配体的反应，具有比传统竞争性药物更好的亚型选择性。
- 孤儿 GPCR 去孤儿化： 针对目前尚未明确天然配体的受体（Orphan GPCRs）进行药物筛选，是挖掘全新治疗靶标的蓝海领域。
- 结构基础的新药发现： 随着 冷冻电镜 (Cryo-EM) 的普及，基于高分辨率活化态结构的药物分子设计已成为主流。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenbaum DM, et al. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 459(7245):356-63.
[学术点评]：该项经典文献详述了 7TM 结构的生物物理基础，是现代 GPCR 研究的奠基性成果。
[2] Hauser AS, et al. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了全球 GPCR 药物的研发现状，并指明了偏向性信号的研究前景。