L858R
L858R 是非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 基因发生的第二大常见敏感突变，约占所有 EGFR 突变病例的 40%-45%。该突变发生于 EGFR 酪氨酸激酶结构域的第 21 号外显子（Exon 21），具体表现为第 858 位的亮氨酸（Leucine, L）被精氨酸（Arginine, R）取代。这种点突变导致激酶结构域的活化环（Activation Loop）构象改变，使其处于持续激活状态。尽管 L858R 对第一、二、三代 EGFR-TKI 均高度敏感，但多项大型临床研究及荟萃分析显示，相比于 19del（19号外显子缺失），携带 L858R 突变的患者在使用 TKI 治疗时的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）往往稍逊一筹。因此，针对 L858R 患者的强化联合治疗策略（如 TKI+化疗/抗血管）是目前的研究热点。
分子机制：电荷改变与活化环
与 19del 的“缺失锁定”机制不同，L858R 是通过引入带正电荷的氨基酸来改变激酶状态。
- 电荷排斥与构象开放：
野生型 EGFR 的第 858 位是疏水的亮氨酸（Leucine），深埋在疏水核心中维持非活性状态。突变为带正电荷、体积较大的精氨酸（Arginine）后，由于电荷排斥和空间位阻，破坏了原本紧密的疏水螺旋结构，迫使激酶的活化环（A-loop）向外翻转，暴露出 ATP 结合口袋。 - 药物亲和力差异：
虽然 L858R 增加了对 TKI 的结合力，但药理学研究表明，其对某些 TKI（特别是第一代药物）的解离速率（Off-rate）比 19del 快。这意味着药物在 L858R 突变蛋白上“抓”得不如在 19del 上那么牢固，这可能是其临床疗效稍弱的分子原因之一。
临床对比：L858R 与 19del 的差距
不完全平等的“双子星”
尽管两者都是指南推荐的 TKI 治疗指征，但 L858R 患者的获益往往打折扣。在奥希替尼出现之前，这种差距尤为明显。
| 研究 (治疗方案) | L858R 亚组数据 | 19del 亚组数据 (对比) |
|---|---|---|
| FLAURA (奥希替尼 一线) |
mPFS: 14.4 个月 mOS: 32.4 个月 |
mPFS: 21.4 个月 mOS: 显著延长 |
| OPTIMAL (厄洛替尼 一线) |
mPFS: 10.9 个月 | mPFS: 15.3 个月 |
| RELAY (雷莫西尤单抗+厄洛替尼) |
mPFS: 19.4 个月 | mPFS: 19.6 个月 (拉平差距) |
L858R 与 19del 生存曲线差异
治疗策略：是否需要“加法”？
鉴于 L858R 单药治疗可能存在的短板，临床上常探讨更为激进的联合方案。
- 标准治疗：
目前 NCCN 指南仍推荐奥希替尼单药作为 L858R 的一线优选，因为其毒性低，且相比一代药仍有明显优势。 - 联合策略 (Combo Strategy)：
对于肿瘤负荷大或有共突变（如 TP53）的 L858R 患者，医生可能会考虑：
• A+T 方案： 抗血管生成药（如贝伐珠单抗）+ TKI。研究显示该方案能显著延长 L858R 患者的 PFS。
• FLAURA2 模式： 奥希替尼 + 培美曲塞/铂类化疗。该研究显示联合治疗对 L858R 亚组的 PFS 提升显著。
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;378(2):113-125.
[FLAURA 亚组分析]：虽然奥希替尼确立了一线地位，但数据清晰地展示了 L858R 亚组的 HR 值（0.51）略逊于 19del（0.43），且 OS 获益在 L858R 中未达统计学显著。
[2] Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. (2019). Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(12):1655-1669.
[联合治疗突破]：RELAY 研究的一个重要发现是，"雷莫西尤单抗+厄洛替尼"将 L858R 患者的 PFS 延长至与 19del 患者相当的水平，提示抗血管生成药物可能弥补 L858R 的生物学劣势。
[3] Zhang Y, Yuan Y, Li Y, et al. (2021). The impact of co-occurring genetic alterations on the efficacy of EGFR-TKIs in Chinese patients with EGFR-mutant NSCLC. Cancer Medicine. 2021.
[共突变影响]：指出 L858R 患者更容易合并复杂的共突变（如 TP53, RB1），这可能是其单药疗效不如 19del 的原因之一。