RET融合
RET融合（RET Fusion）是指 RET（重排转染）原癌基因发生断裂，并与另一个基因（伴侣基因）发生重排连接的基因组异常事件。这种融合会导致 RET 激酶结构域与伴侣基因的特定功能域（通常是卷曲螺旋结构域）连接，从而诱发 RET 蛋白在没有配体（如 GDNF）存在的情况下发生异常的二聚化和持续性激活。RET 融合是非小细胞肺癌（约占 1%-2%）和甲状腺乳头状癌（约占 10%-20%）的关键致癌驱动因素。在临床上，RET 融合阳性患者通常具有年轻、不吸烟等特征，且对赛帕替尼和普拉替尼等高选择性 RET 抑制剂高度敏感。
分子机制：失控的二聚化
正常情况下，RET 激酶的激活需要配体（GDNF 家族）与辅助受体（GFRα）的复杂结合。而在 RET 融合中，这一调控机制被彻底打破。
- 伴侣基因的作用：
伴侣基因（如 KIF5B, CCDC6）通常含有卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域，这一结构域具有天然的二聚化倾向。当其与 RET 激酶域融合后，就像“强力胶水”一样，迫使两个 RET 分子在没有配体的情况下结合在一起。 - 信号通路爆发：
这种强制性的二聚化导致 RET 激酶发生自磷酸化，持续激活下游的 RAS/MAPK/ERK（促进增殖）和 PI3K/AKT（促进存活）信号通路，从而驱动肿瘤的发生和发展。 - 常见的融合形式：
• KIF5B-RET： 最常见于肺癌（约 70%），通常由 10 号染色体倒位引起。
• CCDC6-RET (RET/PTC1)： 常见于甲状腺乳头状癌和部分肺癌。
• NCOA4-RET (RET/PTC3)： 常见于辐射诱发的甲状腺癌。
临床特征与诊断
谁是 RET 融合的高危人群？
在非小细胞肺癌中，RET 融合患者的临床画像非常清晰：中位年龄约 60 岁（比 EGFR 突变者略年轻），大多数从不吸烟或仅轻度吸烟，组织学类型几乎均为肺腺癌。
| 癌种 | 流行病学特征 | 关键临床提示 |
|---|---|---|
| NSCLC (非小细胞肺癌) |
发生率 1% - 2%。 多见于年轻、女性、非吸烟者。 |
易发生脑转移。若 EGFR/ALK/ROS1 阴性，必须检测 RET。 |
| PTC (甲状腺乳头状癌) |
发生率 10% - 20%。 辐射诱发者中高达 50% - 80%。 |
晚期碘难治性 PTC 的重要治疗靶点。 |
| 其他实体瘤 | 罕见 (< 1%) | 结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌中偶有报道 (泛癌种适应症)。 |
治疗：高选择性抑制剂时代
RET 融合的治疗经历了从“借药”到“特效药”的跨越。
- 多激酶抑制剂 (MKI) 时代：
早期使用卡博替尼、凡德他尼。这些药物主要靶向 VEGFR，对 RET 只是“顺带”抑制。
缺点： 毒性大（高血压、出血），疗效一般（ORR 约 30%），PFS 短。 - 高选择性抑制剂 (SRI) 时代（现行标准）：
赛帕替尼 (Selpercatinib) 和 普拉替尼 (Pralsetinib)。
优势： 专门靶向 RET，对 VEGFR 影响极小。
数据： 在 RET 融合阳性 NSCLC 中，ORR 可达 60% - 85%，颅内病灶控制率高。目前已被各大指南列为一线首选。
学术参考文献与权威点评
[1] Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. (2012). KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine. 2012;18(3):375-377.
[发现突变]：日本科学家团队首次在肺腺癌中鉴定出 KIF5B-RET 融合基因，并证明其具有致癌活性，开启了 RET 肺癌的精准治疗篇章。
[2] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):813-824.
[赛帕替尼]：LIBRETTO-001 研究。证实了赛帕替尼在 RET 融合 NSCLC 中的显著疗效（初治 ORR 85%），确立了新一代药物的统治地位。
[3] Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[普拉替尼]：ARROW 研究。证实了普拉替尼作为另一款强效 SRI，在经治和初治患者中均具有深度且持久的抗肿瘤活性。