ALK
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ALK (间变性淋巴瘤激酶)
ALK 激酶结构域与经典融合模式图
| 突变本质 | 基因重排 (染色体易位) |
|---|---|
| 主要融合伴侣 | EML4 (约 80%) |
| 临床检出率 | NSCLC 约 3% - 7% |
| 首选检测 | IHC (D5F3) / NGS |
ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）是一种受体酪氨酸激酶。虽然其在正常成人组织中几乎不表达，但当发生基因融合（重排）时，会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，强力驱动细胞癌变。由于其对应的靶向药物有效率极高，临床上常将其称为“钻石突变”。
信号转导路径
融合后的 ALK 蛋白无需配体即可发生二聚化，持续激活下游多条核心生长信号：
EML4-ALK Fusion → PI3K / AKT / mTOR & RAS / RAF / ERK
检测技术的实话实说
临床实践中，对于 ALK 融合的判定必须多维度考量，单一技术均存在其客观局限：
| 检测手段 | 优势 (Pros) | 局限 (Cons) |
|---|---|---|
| IHC (D5F3) | 操作简便、价格低，是目前的一线筛查标准 | 属于蛋白质水平检测，无法得知基因层面的融合断点 |
| NGS (二代测序) | 可同时检测融合伴侣及耐药突变位点 | 周期长 (10-14天)；对部分内含子区域覆盖不足可能漏检 |
| FISH (原位杂交) | 判读不依赖融合伴侣，曾是行业“金标准” | 判读主观性强，对组织切片质量要求极高 |
药物迭代与临床困境
尽管 ALK 靶向药物已发展至三代，但耐药仍是不可回避的客观事实。
- 1. 药物代际分布
- **一代 (克唑替尼)**：首次证明了靶向治疗的威力，但耐药中位时间约 10 个月。
- **二代 (阿来替尼、布格替尼)**：目前的主流一线方案，显著延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移效果显著。
- **三代 (洛拉替尼)**：专门设计用于克服二代药耐药后的激酶区突变（如 G1202R）。
- 2. 就事论事：耐药机制
实话实说，约有 50% 的耐药并非源于 ALK 自身的二次突变，而是源于“旁路激活”（如 MET 扩增、BRAF 突变或向小细胞肺癌转化）。这意味着对于晚期耐药患者，单一的 ALK 抑制剂可能不再有效，必须通过二次活检进行多组学分析。