KRAS G12
来自医学百科
KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意
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| 突变位置 | 12 号密码子 (G12) |
|---|---|
| 正常氨基酸 | 甘氨酸 (Glycine) |
| 突变率 | > 80% (KRAS总突变) |
| 生化性质 | 阻碍 GTP 水解，持续激活 |
KRAS G12 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位点处于磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节 KRAS “分子开关”状态的核心关键。
在正常状态下，第 12 位的甘氨酸赋予了蛋白结构的灵活性；当发生突变时，替换后的氨基酸侧链会干扰 GTP 酶激活蛋白（GAP）的催化作用，导致 GTP 无法正常水解为 GDP，使 KRAS 蛋白锁死在激活态，持续发放增殖信号[1]。
分子机制与通路
G12 位点的突变通过锁定激活构象，导致多条下游信号通路级联激活：
KRASG12-Mutant → RAF / MEK / ERK & PI3K / AKT / mTOR
亚型流行病学分布
不同氨基酸替换对应的癌种分布具有显著差异，这为精准医疗提供了依据。
| 亚型 | 氨基酸改变 | 优势癌种 |
|---|---|---|
| KRAS G12D | 天冬氨酸 | 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC) |
| KRAS G12C | 半胱氨酸 | 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| KRAS G12V | 缬氨酸 | 胰腺癌、结直肠癌 |
| KRAS G12R | 精氨酸 | 胰腺癌 (特定亚型) |
治疗策略进展
KRAS G12 已从传统的“不可成药”靶点转变为精准医疗的热点领域：
- 靶向药物：KRAS G12C 抑制剂已获批上市；针对 KRAS G12D 的非共价抑制剂正在临床开发中。
- 免疫与细胞疗法：针对 G12V/D 等新抗原的 TCR-T 以及 mRNA 治疗性疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径[2]。