阿达格拉西布
阿达格拉西布（Adagrasib，代号 MRTX849，商品名 Krazati）是由 Mirati Therapeutics（现已被 BMS 收购）研发的一款强效、高选择性、口服 KRAS G12C 共价抑制剂。它是继索托拉西布之后，全球第二款获批上市的 KRAS G12C 靶向药物。与索托拉西布相比，阿达格拉西布在分子设计上优化了药代动力学（PK）特性，拥有更长的半衰期（约 23 小时）和更强的血脑屏障穿透能力，因此在治疗伴有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）以及与 EGFR 单抗联用治疗结直肠癌（CRC）方面展现出独特的临床优势。
设计哲学：持久战与穿透力
KRAS 蛋白的再生速度非常快（半衰期约 24 小时）。如果药物代谢太快，新生成的 KRAS 蛋白就会逃脱抑制。阿达格拉西布的设计重点优化了药代动力学 (PK)：
- 超长半衰期 (Long Half-life)：
阿达格拉西布的半衰期约为 23 小时（相比之下，索托拉西布约为 5 小时）。这意味着它能在给药间隔内持续覆盖靶点，抑制新合成的 KRAS G12C 蛋白，减少信号逃逸。 - 中枢神经系统 (CNS) 穿透：
药物经过优化，具有较高的亲脂性。在 KRYSTAL-1 研究中，针对未经治疗或经治的活动性脑转移患者，其颅内客观缓解率（IC-ORR）达到了 33.3%，证明了其透过血脑屏障的能力。
关键临床数据：KRYSTAL-1
| 瘤种 | 疗效数据 (ORR) | 临床解读 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
43% (单药) | 数值上略高于索托拉西布 (37%)，疾病控制率 (DCR) 达 80%。主要用于化疗免疫耐药后的二线治疗。 |
| 结直肠癌 (CRC) |
19% (单药) 46% (联合西妥昔单抗) |
CRC 存在显著的 EGFR 反馈激活。必须采用“双重阻断”策略（Adagrasib + Cetuximab），该数据已被 NCCN 指南推荐。 |
| 胰腺癌 | ~21% | 展示了泛瘤种活性，但胰腺癌间质致密，药物递送仍是挑战。 |
硬币的另一面：毒性与相互作用
注意事项
1. 胃肠道毒性： 腹泻、恶心、呕吐的发生率较高，这可能与其化学结构特性有关。
2. 药物相互作用 (DDI)： 阿达格拉西布是一个强效的 CYP3A4 抑制剂（与索托拉西布相反，后者是 CYP3A4 诱导剂）。这意味着它会显著提高其他经 CYP3A4 代谢药物的血药浓度。临床联用时需极其谨慎，避免其他药物中毒。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hallin J, et al. (2020). The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discovery.
[点评]：临床前奠基之作，详细阐述了 MRTX849 的分子结构、结合模式以及优化的 PK 属性，预测了其在多种实体瘤中的活性。
[2] Jänne PA, et al. (2022). Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. New England Journal of Medicine.
[点评]：KRYSTAL-1 研究的重磅结果发表，确立了其在肺癌二线治疗中的地位，并突出了脑转移患者的获益。
[3] Yaeger R, et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine.
[点评]：证明了“阿达格拉西布+西妥昔单抗”双重阻断策略在结直肠癌中的有效性，突破了单药无效的瓶颈。