正构抑制

正构抑制（Orthosteric Inhibition），又称竞争性抑制（Competitive Inhibition），是药物设计中最经典、最常见的作用模式。此类抑制剂能够特异性识别并结合到靶标蛋白（酶、受体或离子通道）的活性位点（Active Site）或配体结合域（LBD）——即内源性配体（如 ATP、乙酰胆碱）原本结合的位置。药物分子通过立体位阻效应，“占据”这一关键位点，物理性地阻断内源性配体的结合，从而抑制信号传导。目前临床上获批的小分子药物（如第一代 EGFR-TKI）绝大多数属于正构抑制剂。

正构抑制

Orthosteric / Competitive Inhibition (点击展开)

               [Image:Orthosteric_vs_Allosteric_binding_mechanism]

机制：直接占据活性口袋

药理特征
结合位点	活性位点 (Active Site)
动力学特征	Km 升高, Vmax 不变
可逆性	通常可逆结合
竞争性	是 (受底物浓度影响)
临床权衡
主要优势	构效关系明确, 效力高
主要挑战	选择性差 (易脱靶)
代表药物	吉非替尼, 伊马替尼

分子机制：一把钥匙开一把锁

正构抑制的核心逻辑是“分子拟态”（Molecular Mimicry）：

• 占位效应： 药物分子的化学结构经过精心设计，通常包含一个模仿内源性底物（如 ATP 的腺嘌呤环）的骨架。这使得药物能够完美楔入酶的活性口袋。
• 竞争博弈： 正构抑制剂与内源性底物在活性位点上存在动态竞争，遵循质量作用定律。
  • 如果 [药物] >> [底物]：酶被药物占据，处于无活性状态。
  • 如果 [底物] >> [药物]：大量的底物会将药物“挤走”，恢复酶的活性。这就是为什么在高 ATP 浓度的细胞环境中，某些激酶抑制剂的效果会打折。
• 构象类型：
  • I 型抑制剂： 结合于激酶的活性构象（DFG-in），典型的 ATP竞争者（如吉非替尼）。
  • II 型抑制剂： 结合于激酶的非活性构象（DFG-out），但也占据 ATP 口袋（如伊马替尼）。

挑战：同质化的困局

为什么容易“脱靶”？

在进化过程中，许多蛋白（尤其是激酶组）的活性位点是高度保守的。
例如，人体内有 500 多种激酶，它们的 ATP 结合口袋长得非常像。这就导致针对某一激酶设计的正构抑制剂，很容易“误伤”其他激酶（脱靶效应），引起副作用（如皮疹、腹泻、心脏毒性）。
相比之下，变构抑制结合的位点在进化上变异度较大，因此更容易实现高选择性（如 BLU-945）。

进化：从竞争到“锁死”

为了克服正构抑制剂“可被高浓度底物挤走”的弱点，科学家开发了共价抑制剂（Covalent Inhibitor，如 奥希替尼）：

类型	可逆正构 (1代 TKI)	不可逆正构 (3代 TKI)
结合方式	氢键、范德华力 (弱)	共价键 (强)
底物竞争	受 ATP 浓度影响	不受影响 (一旦结合，永久锁死)
持续时间	取决于血药浓度	取决于蛋白周转率 (Turnover)

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Copeland RA. (2005). Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery. Methods of Biochemical Analysis.
[点评]：药物研发领域的圣经，系统阐述了竞争性抑制的酶动力学原理及其在药物筛选中的应用。

[2] Zhang, J., et al. (2009). Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Cancer.
[点评]：总结了激酶抑制剂的发展历程，详细比较了 I 型（活性构象结合）和 II 型（非活性构象结合）正构抑制剂的优劣。

[3] Fang, Y. (2012). Ligand-receptor interaction platforms and their applications for drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery.
[点评]：探讨了如何通过生物物理学方法区分正构结合与变构结合。

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