“KRAS突变”的版本间的差异

来自医学百科
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>KRAS 突变</strong>（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog Mutation）是指编码 KRAS 蛋白（一种 GTP 酶）的基因发生变异，导致该蛋白失去“关闭”信号，持续锁定在<strong>[[GTP]]</strong>结合的激活状态，从而无休止地激活下游信号通路（如 MAPK/PI3K），引发细胞失控增殖。KRAS 是人类癌症中最常见的致癌基因突变（约占所有癌症的 25%），尤其高发于<strong>[[胰腺癌]]</strong>、<strong>[[结直肠癌]]</strong>和<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>。曾因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点长达 40 年，直到 2021 年针对 <strong>KRAS G12C</strong> 亚型抑制剂的获批，才迎来了历史性突破。
+
             <strong>HRS-4642</strong> 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、<strong>非共价</strong>（Non-covalent）的 <strong>KRAS G12D</strong> 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型，由于第12位突变为天冬氨酸（Asp），缺乏可供共价结合的活性基团，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 采用了独特的<strong>脂质体</strong>（Liposome）剂型设计，是全球范围内首批进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂之一。目前，该药物正在针对胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌开展多项 I/II/III 期临床试验。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第10行： 第10行：
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
−
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KRAS 突变</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRS-4642</div>
−
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">GTPase KRas (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">KRAS G12D Inhibitor (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
−
                     [[Image:KRAS_G12C_structure_pocket.jpg|100px|结构生物学：药物锁定Switch-II口袋]]
+
                     [[Image:HRS-4642_structure_concept.jpg|100px|脂质体包裹的小分子抑制剂示意图]]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">分子机制：分子开关锁死</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">研发代号：HRS-4642</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发机构</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">12p12.1</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[恒瑞医药]] (Hengrui)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">3845</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[KRAS G12D]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要亚型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">G12C, G12D, G12V</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">非共价小分子 (脂质体)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">肺癌频率</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~25% (西方) / ~10% (亚洲)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Phase I/II/III</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上市药物</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Sotorasib]], [[Adagrasib]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[胰腺导管腺癌]], [[结直肠癌]], [[NSCLC]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关病理</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药途径</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[黏液腺癌]], 吸烟相关肺癌</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">静脉注射 (IV)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第51行： 第51行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：损坏的“开关”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：攻克“最难突变”</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         KRAS 蛋白本质上是一个细胞内的分子开关，控制细胞生长的信号传导。
+
         KRAS G12D 是 KRAS 家族中突变频率最高的亚型（约占所有 KRAS 突变的 40%），但药物开发难度远高于 G12C。HRS-4642 的机制创新点在于：
 
     </p>
 
     </p>
  
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常状态：</strong>  
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价结合 (Non-covalent Binding)：</strong>  
−
             <br>KRAS 在非活性状态（结合 <strong>GDP</strong>）和活性状态（结合 <strong>GTP</strong>）之间循环。GAP（GTP 酶激活蛋白）帮助它水解 GTP，使其恢复到“关闭”状态。</li>
+
             <br>G12D 突变将甘氨酸变为<strong>天冬氨酸</strong>（Asp），缺乏半胱氨酸的巯基，无法像 Sotorasib 那样形成共价键。HRS-4642 通过强效的非共价相互作用，占据 KRAS 蛋白的变构口袋，将其锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK/ERK 通路。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变状态 (G12/G13)：</strong>  
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脂质体递送 (Liposomal Delivery)：</strong>  
−
             <br>当第 12 位密码子发生突变（如甘氨酸 Gly 被半胱氨酸 Cys 取代，即 <strong>G12C</strong>），空间位阻使得 GAP 无法接近。KRAS 无法水解 GTP，<strong>永久锁定在“开启”状态</strong>，持续向下游的 RAF-MEK-ERK 通路发送增殖信号。</li>
+
             <br>为了提高药物的溶解度、稳定性和在肿瘤组织的富集（EPR效应），HRS-4642 被封装在脂质体中。这种特殊的剂型使其在药代动力学上表现出长半衰期，但也带来了特定的不良反应（如高脂血症）。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">突变亚型与临床特征</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床数据：胰腺癌的新希望</h2>
 
      
 
      
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">共突变：决定免疫疗效</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">早期试验数据 (ESMO/AACR)</h3>
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             KRAS 突变肺癌不是单一疾病。需特别关注<strong>共突变基因</strong>：
+
             在 I 期临床试验（NCT05533463）中，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者中显示出了初步的抗肿瘤活性。
−
            <br>• <strong>KRAS + TP53：</strong> 免疫治疗（PD-1/PD-L1）效果通常<strong>较好</strong>（“炎症型”）。
 
−
            <br>• <strong>KRAS + [[STK11]] / [[KEAP1]]：</strong> 免疫治疗效果<strong>极差</strong>（“冷肿瘤”），是典型的难治性亚群。
 
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第78行： 第76行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">突变位点</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">治疗模式</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">高发癌种</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">靶向治疗现状</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">KRAS G12C</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">单药治疗</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[肺腺癌]] (占KRAS肺癌的40%)<br>吸烟者多见。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期 NSCLC / 胰腺癌</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #16a34a; font-weight: bold;">已获批 (Sotorasib, Adagrasib)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者达到 PR（部分缓解），疾病控制率（DCR）良好，显示出初步的靶向缩瘤能力。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">KRAS G12D</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fee2e2;">联合化疗</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[胰腺癌]] (最常见)、[[结直肠癌]]<br>肺癌中约占15%。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;"><strong>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</strong></td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床试验阶段 (MRTX1133 等)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c; font-weight: bold;">潜力巨大。联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇有望突破“癌王”的一线治疗瓶颈。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">KRAS G12V</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌、卵巢癌<br>肺癌中约占20%。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">所有队列</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">研发中 (泛KRAS抑制剂)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要不良反应为<strong>[[高脂血症]]</strong>（脂质体载体所致）、皮疹和肝酶升高，整体耐受性可控。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从化疗到靶向</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">竞争格局与展望</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线治疗 (First-line)：</strong>  
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G12D 的蓝海市场：</strong>  
−
             <br>目前无论 KRAS 状态如何，晚期无驱动基因（除 G12C 外）NSCLC 的标准治疗仍是<strong>[[免疫治疗]] + 化疗</strong>（如帕博利珠单抗 + 培美曲塞/卡铂）。因为 KRAS 突变常与吸烟相关，TMB 较高，对免疫治疗响应普遍优于 EGFR 突变患者。</li>
+
             <br>相比于 G12C（主要在肺癌），G12D 在胰腺癌（~40%）和结直肠癌（~30%）中的突变率极高，患者基数庞大。HRS-4642 占据了国内研发的先发优势。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>后线靶向 (Targeted Therapy)：</strong>  
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>全球竞争：</strong>  
−
             <br>对于 <strong>KRAS G12C</strong> 突变患者，若一线治疗失败，可使用共价抑制剂（<strong>[[Sotorasib]]</strong> 或 <strong>Adagrasib</strong>）。药物通过与第 12 位突变的半胱氨酸（Cysteine）形成共价键，利用“Switch-II 口袋”将蛋白锁定在非活性状态。</li>
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             <br>主要竞争对手包括 <strong>MRTX1133</strong>（Mirati/BMS，非共价）和 <strong>RMC-6236</strong>（Revolution，泛 RAS 抑制剂）。HRS-4642 的脂质体剂型是其差异化竞争的关键，但需关注给药便利性（IV vs Oral）。</li>
 
     </ul>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Skoulidis F, et al. (2021).</strong> <em>Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Zhou C, et al. (2023).</strong> <em>First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.</em> <strong>[[ESMO Asia Congress 2023]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：CodeBreaK 100 研究，里程碑式文献，Sotorasib 成为全球首个获批的 KRAS 抑制剂，终结了该靶点“不可成药”的历史。</span>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，由周彩存教授团队牵头，证实了其安全性和初步疗效。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Ostrem JM, et al. (2013).</strong> <em>K-Ras(G12C) inhibitors: allosteric control of GTPase cycling.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Wang J, et al. (2022).</strong> <em>Discovery of HRS-4642: A Highly Potent and Selective KRAS G12D Inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：基础科学突破，发现了 KRAS G12C 蛋白表面的 Switch-II 变构口袋，为后续药物设计提供了结构生物学基础。</span>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：临床前研究摘要，阐述了药物的分子结构设计、高亲和力（Kd值）以及在异种移植模型中的抗肿瘤活性。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [3] <strong>Skoulidis F, et al. (2018).</strong> <em>STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. (2024).</strong> <em>A Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors (NCT06385678).</em> <strong>[[ClinicalTrials.gov]]</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：揭示了 STK11/KEAP1 共突变是 KRAS 突变肺癌对免疫治疗（PD-1）产生原发性耐药的主要原因。</span>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：注册临床试验信息，展示了其最新的联合治疗策略（联合化疗、免疫治疗）布局。</span>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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             KRAS · 知识图谱
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             HRS-4642 · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">突变亚型</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子靶点</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[G12C]] (有药) • [[G12D]] (最常见) • [[G12V]] • [[G13D]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] • [[RAS通路]] • [[非共价抑制]]</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">靶向药物</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞品药物</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sotorasib]] (AMG510) • [[Adagrasib]] (MRTX849) • [[泛KRAS抑制剂]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[Sotorasib]] (G12C)</td>
 
             </tr>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">共突变</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心适应症</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TP53]] (免疫热) • [[STK11]] (免疫冷) • [[KEAP1]] (耐药)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] (PDAC) • [[结直肠癌]] (CRC) • [[卵巢癌]]</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关癌种</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">技术特点</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[非小细胞肺癌]] • [[胰腺导管腺癌]] • [[结直肠癌]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脂质体药物]] • [[高脂血症]] (AE) • [[静脉给药]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
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2026年1月28日 (三) 13:44的版本

HRS-4642 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、非共价（Non-covalent）的 KRAS G12D 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型，由于第12位突变为天冬氨酸（Asp），缺乏可供共价结合的活性基团，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 采用了独特的脂质体（Liposome）剂型设计，是全球范围内首批进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂之一。目前，该药物正在针对胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌开展多项 I/II/III 期临床试验。

HRS-4642
KRAS G12D Inhibitor (点击展开)
研发机构 恒瑞医药 (Hengrui)
核心靶点 KRAS G12D
药物类型 非共价小分子 (脂质体)
临床阶段 Phase I/II/III
主要适应症 胰腺导管腺癌, 结直肠癌, NSCLC
给药途径 静脉注射 (IV)

分子机制：攻克“最难突变”

KRAS G12D 是 KRAS 家族中突变频率最高的亚型（约占所有 KRAS 突变的 40%），但药物开发难度远高于 G12C。HRS-4642 的机制创新点在于：

  • 非共价结合 (Non-covalent Binding)：
    G12D 突变将甘氨酸变为天冬氨酸（Asp），缺乏半胱氨酸的巯基，无法像 Sotorasib 那样形成共价键。HRS-4642 通过强效的非共价相互作用，占据 KRAS 蛋白的变构口袋，将其锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK/ERK 通路。
  • 脂质体递送 (Liposomal Delivery)：
    为了提高药物的溶解度、稳定性和在肿瘤组织的富集（EPR效应），HRS-4642 被封装在脂质体中。这种特殊的剂型使其在药代动力学上表现出长半衰期，但也带来了特定的不良反应（如高脂血症）。

临床数据：胰腺癌的新希望

早期试验数据 (ESMO/AACR)

在 I 期临床试验（NCT05533463）中，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者中显示出了初步的抗肿瘤活性。

治疗模式 适应症 临床表现
单药治疗 晚期 NSCLC / 胰腺癌 部分患者达到 PR（部分缓解），疾病控制率（DCR）良好，显示出初步的靶向缩瘤能力。
联合化疗 胰腺导管腺癌 (PDAC) 潜力巨大。联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇有望突破“癌王”的一线治疗瓶颈。
安全性 所有队列 主要不良反应为高脂血症（脂质体载体所致）、皮疹和肝酶升高，整体耐受性可控。

竞争格局与展望

  • G12D 的蓝海市场：
    相比于 G12C（主要在肺癌），G12D 在胰腺癌（~40%）和结直肠癌（~30%）中的突变率极高，患者基数庞大。HRS-4642 占据了国内研发的先发优势。
  • 全球竞争：
    主要竞争对手包括 MRTX1133（Mirati/BMS，非共价）和 RMC-6236（Revolution，泛 RAS 抑制剂）。HRS-4642 的脂质体剂型是其差异化竞争的关键，但需关注给药便利性（IV vs Oral）。
       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Zhou C, et al. (2023). First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ESMO Asia Congress 2023.
[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，由周彩存教授团队牵头，证实了其安全性和初步疗效。

[2] Wang J, et al. (2022). Discovery of HRS-4642: A Highly Potent and Selective KRAS G12D Inhibitor. Cancer Research.
[点评]：临床前研究摘要，阐述了药物的分子结构设计、高亲和力（Kd值）以及在异种移植模型中的抗肿瘤活性。

[3] Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. (2024). A Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors (NCT06385678). ClinicalTrials.gov.
[点评]：注册临床试验信息，展示了其最新的联合治疗策略（联合化疗、免疫治疗）布局。 

           HRS-4642 · 知识图谱
分子靶点 KRAS G12D • RAS通路 • 非共价抑制
竞品药物 MRTX1133 • RMC-6236 • Sotorasib (G12C)
核心适应症 胰腺癌 (PDAC) • 结直肠癌 (CRC) • 卵巢癌
技术特点 脂质体药物 • 高脂血症 (AE) • 静脉给药
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS突变&oldid=315982”