双特异性抗体

双特异性抗体（Bispecific Antibody，简称 BsAb 或双抗）是一种通过基因工程技术制备的人造抗体，能够同时特异性结合两个不同的抗原或同一个抗原的两个不同表位。与只能结合单一抗原的传统单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）相比，双抗具有特殊的“桥接”功能：它可以将免疫细胞（如 T细胞）直接拉近并绑定到肿瘤细胞表面，从而介导超强的杀伤作用；或者同时阻断两条关键的致癌信号通路（如 EGFR + c-Met），克服耐药性。目前，双抗已成为继 PD-1 和 CAR-T 之后，肿瘤免疫治疗领域的绝对热点。

Bispecific Antibody

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                   [Image:Bispecific_antibody_structure_types.png]

一把钥匙开两把锁

药物类型	基因工程重组蛋白
核心机制	细胞桥接 (Engager) 双通路阻断
结构分类	IgG 样 (长效) 非 IgG 样 (BiTE, 短效)
关键技术	Knob-into-Hole (KiH) CrossMab
代表药物	贝林妥欧单抗 埃万妥单抗 艾美赛珠单抗
主要毒性	CRS (细胞因子风暴) 神经毒性
应用领域	血液瘤, 实体瘤, 血友病

三大作用机制 (MOA)

双特异性抗体并非简单的“1+1”，其独特的结构赋予了它单一抗体无法实现的生物学功能。

   [Image:Bispecific_antibody_mechanism_of_action_modes.png]

• 1. 免疫细胞衔接器 (T-cell Engager)：
  这是目前最成功、应用最广的机制。
  • 原理： 抗体的一只手抓住肿瘤细胞表面的抗原（如 CD19、BCMA），另一只手抓住 T 细胞表面的 CD3。
  • 效果： 强制拉近两者距离，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解肿瘤细胞。无需 MHC 呈递。
  • 代表药： 贝林妥欧单抗 (Blinatumomab, CD19×CD3)。
• 2. 双信号通路阻断 (Dual Inhibition)：
  针对实体瘤耐药机制。同时阻断两个相关的信号通路，防止肿瘤通过旁路激活逃逸。
  • 代表药： 埃万妥单抗 (Amivantamab)。同时阻断 EGFR 和 c-Met，用于治疗 EGFR 20ins 或耐药的非小细胞肺癌。
• 3. 蛋白复合物桥接 (Cofactor Mimicry)：
  模拟体内缺失的凝血因子功能。
  • 代表药： 艾美赛珠单抗 (Emicizumab)。模拟凝血因子 VIII，将因子 IXa 和 X 拉到一起，恢复凝血功能，用于治疗 A 型血友病。

结构分类：IgG 样 vs 非 IgG 样

半衰期与穿透力的博弈

制备双抗最大的挑战在于解决“链错配”问题（如何让两条不同的重链和轻链正确组合）。根据是否保留 Fc 片段，双抗分为两大流派。

类型	非 IgG 样 (如 BiTE)	IgG 样 (全长双抗)
结构特征	无 Fc 片段，仅有抗原结合域 (scFv) 串联。分子量极小 (~55 kDa)。	保留 Fc 片段，结构类似天然抗体。分子量大 (~150 kDa)。技术如 KiH (杵臼结构)。
药代动力学	半衰期极短 (几小时)。 需携带便携式泵持续输注。	半衰期长 (数天至数周)。 可间歇给药 (如每周一次)。
效应功能	无 ADCC/CDC 效应。纯粹靠 T 细胞杀伤。组织穿透力强。	保留 ADCC/CDC (可招募 NK 细胞、巨噬细胞)。
典型代表	贝林妥欧单抗 (Blincyto)	埃万妥单抗 (Rybrevant) 莫妥珠单抗 (Lunsumio)

临床挑战：细胞因子释放综合征 (CRS)

由于 T 细胞被强效激活，双抗治疗（尤其是 CD3 类双抗）最常见且危险的副作用是 CRS。

• 表现： 发热、低血压、缺氧。这是大量炎性因子（如 IL-6）瞬间释放的结果。
• 管理： 通常采用“剂量爬坡”（Step-up dosing）策略，即首剂给予极低剂量，随后逐渐增加，以让身体适应。严重时使用 托珠单抗（IL-6 受体抗体）解救。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Labrijn AF, et al. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery.
[行业圣经]：全面总结了双抗的 100 多种技术平台（如 DuoBody, BiTE, CrossMab），并归纳了六大作用机制，是双抗研发的必读综述。

[2] Park K, et al. (2021). Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.
[临床突破]：CHRYSALIS 研究。证实了 EGFR×MET 双抗埃万妥单抗在难治性 EGFR 20ins 突变肺癌中的显著疗效，填补了临床空白。

[3] FDA Approval History. Blincyto (blinatumomab) for Acute Lymphoblastic Leukemia. FDA.
[历史时刻]：2014年批准首个 BiTE 分子，开启了非 CAR-T 的 T 细胞免疫治疗新时代。

           双特异性抗体 · 知识图谱

技术平台	BiTE (安进) • DuoBody (强生/Genmab) • CrossMab (罗氏)
血液瘤靶点	CD3×CD19 (白血病) • CD3×BCMA (多发性骨髓瘤) • CD3×CD20 (淋巴瘤)
实体瘤靶点	EGFR×c-Met (肺癌) • PD-1×CTLA-4 (免疫联合)
竞争疗法	vs CAR-T (双抗由于是现货 Off-the-shelf，使用更便捷)